一种1-（4-环戊胺基-2-甲硫基嘧啶-5-）基乙酮的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种1-(4-环戊胺基-2-甲硫基嘧啶-5-)基乙酮的制备方法，包括：(a)式(1)所示4-环戊胺基-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯和碱加入到有机溶剂中反应，得到式(2)所示4-环戊胺基-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸；(b)式(2)所示4-环戊胺基-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸与式(3)所示N,O-二甲基羟胺盐酸盐缩合反应，得到式(4)所示4-环戊胺基-N-甲氧基-N-甲基-2-甲硫基嘧啶-5-甲酰胺；(c)式(4)所示4-环戊胺基-N-甲氧基-N-甲基-2-甲硫基嘧啶-5-甲酰胺与甲基溴化镁反应，得到式(5)所示1-(4-环戊胺基-2-甲硫基嘧啶-5-)基乙酮。本发明专利技术的制备方法成本低廉，操作简便安全，在后处理时无需柱层析分离纯化，易于大规模工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物合成化工
，具体涉及一种用于合成帕布昔利布的中间体1-(4-环戊胺基-2-甲硫基嘧啶-5-)基乙酮的制备方法。
技术介绍
帕布昔利布(Palbociclib)是6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-酮的通用名称，其结构式为：帕布昔利布是FDA批准的首个细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂，可以与来曲唑联合应用作为治疗ER阳性/HER2阴性绝经后转移性乳腺癌的一线药物，临床研究表明，Palbociclib联合来曲唑可将乳腺癌患者的中位无疾病生存期(PFS)提高到26.1个月，因此该药有广阔的应用情景。专利WO2012/068381报道了一种帕布昔利布的中间体1-(4-环戊胺基-2-甲硫基嘧啶-5-)基乙酮的制备方法，该方法在制备过程中用到具有刺激性的二氧化锰和具有强还原性的四氢铝锂，成本较高，并且该方法在后处理时需要用到柱层析分离纯化产物，不适宜于工业化生产。
技术实现思路
为了克服现有技术中的上述缺陷，本专利技术提出了一种制备用于合成帕布昔利布的中间体1-(4-环戊胺基-2-甲硫基嘧啶-5-)基乙酮的方法，本专利技术的制备方法成本低廉，操作简便安全，易于大规模工业化生产。可将本专利技术制备得到的中间体1-(4-环戊胺基-2-甲硫基嘧啶-5-)基乙酮通过氧化、偶联、水解、脱保护等多步反应合成帕布昔利布。路线(1)。本专利技术提出了一种1-(4-环戊胺基-2-甲硫基嘧啶-5-)基乙酮的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：(a)以式(1)所示4-环戊胺基-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯为原料制备得到式(2)所示4-环戊胺基-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸；(b)式(2)所示4-环戊胺基-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸与式(3)所示N,O-二甲基羟胺盐酸盐缩合得到式(4)所示4-环戊胺基-N-甲氧基-N-甲基-2-甲硫基嘧啶-5-甲酰胺；(c)式(4)所示4-环戊胺基-N-甲氧基-N-甲基-2-甲硫基嘧啶-5-甲酰胺与甲基溴化镁反应得到式(5)所示1-(4-环戊胺基-2-甲硫基嘧啶-5-)基乙酮；其中，所述步骤(a)中，将碱和式(1)所示4-环戊胺基-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯加入到有机溶剂中反应，得到式(2)所示4-环戊胺基-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸。其中，所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾，所述碱的质量分数为5％～40％；所述有机溶剂为乙醇或四氢呋喃。其中，所述反应在常温下进行。其中，所述投料量的摩尔比为4-环戊胺基-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯：碱＝1:1.5～2.5；所述有机溶剂的用量为所述4-环戊胺基-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯的质量的5～10倍。其中，所述步骤(b)中，将式(2)所述4-环戊胺基-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸溶于有机溶剂中，再依次加入碱和缩合剂，搅拌10～30min，加入式(3)所示N,O-二甲基羟胺盐酸盐反应，得到式(4)所示4-环戊胺基-N-甲氧基-N-甲基-2-甲硫基嘧啶-5-甲酰胺。其中，所述缩合剂为EDCI、HBTU、HOBt或CDI；所述碱为DIPEA、TEA或吡啶；所述有机溶剂为DMF、DCM或THF。其中，所述投料量的摩尔比为4-环戊胺基-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸：N,O-二甲基羟胺盐酸盐：缩合剂：碱＝1:1.1～1.5:1.1～1.5:2.5～4。其中，所述步骤(c)中，将式(4)所示4-环戊胺基-N-甲氧基-N-甲基-2-甲硫基嘧啶-5-甲酰胺溶于四氢呋喃中，氮气保护下，滴加甲基溴化镁的四氢呋喃溶液反应，得到式(5)所示1-(4-环戊胺基-2-甲硫基嘧啶-5-)基乙酮。其中，所述投料量的摩尔比为4-环戊胺基-N-甲氧基-N-甲基-2-甲硫基嘧啶-5-甲酰胺(4)：甲基溴化镁＝1:2.0～3.0。具体地，所述一种帕布昔利布的中间体1-(4-环戊胺基-2-甲硫基嘧啶-5-)基乙酮的制备方法为，以式(1)所示4-环戊胺基-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯为原料经过水解得到式(2)所示4-环戊胺基-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸，然后再与式(3)所示N,O-二甲基羟胺盐酸盐缩合得到式(4)所示4-环戊胺基-2-甲硫基嘧啶-5-甲酰胺，最后在与甲基溴化镁反应得到式(5)所示目标产物1-(4-环戊胺基-2-甲硫基嘧啶-5-)基乙酮。具体工艺按如下三步进行第一步，式(1)所示4-环戊胺基-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯在碱的作用下水解得到式(2)所示4-环戊胺基-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸；先将碱配置成质量分数为5％～40％的碱溶液，冷却至室温，将有机溶剂和式(1)所示4-环戊胺基-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯加入到碱溶液中，常温下反应5～7小时，旋去THF，用盐酸调节PH值为5～6，在经过抽滤洗涤烘干得到式(2)所示白色固体4-环戊胺基-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸；所述投料量的摩尔比为4-环戊胺基-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯：碱＝1:1.5～2.5；所述有机溶剂为乙醇或四氢呋喃，用量为4-环戊胺基-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯的质量的5～10倍；碱为氢氧化钠或氢氧化钾；第二步，式(2)所示4-环戊胺基-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸与式(3)所示N,O-二甲基羟胺盐酸盐经过缩合得到式(4)所示4-环戊胺基-N-甲氧基-N-甲基-2-甲硫基嘧啶-5-甲酰胺；将式(2)所示4-环戊胺基-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸溶于5～10倍体积的有机溶剂中，再依次加入碱和缩合剂，搅拌10～30min，加入式(3)所示N,O-二甲基羟胺盐酸盐，常温下反应4～6小时，萃取、洗涤、浓缩后得到淡黄色油状物式(4)所示4-环戊胺基-N-甲氧基-N-甲基-2-甲硫基嘧啶-5-甲酰胺；所述缩合剂为EDCI、HBTU、HOBt或CDI；所述碱为DIPEA、TEA或吡啶；所述有机溶剂为DMF、DCM或THF；所述投料量的摩尔比为4-环戊胺基-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸：N,O-二甲基羟胺盐酸盐：缩合剂：碱＝1:1.1～1.5:1.1～1.5:2.5～4；第三步，式(4)所示4-环戊胺基-N-甲氧基-N-甲基-2-甲硫基嘧啶-5-甲酰胺(4)与甲基溴化镁反应得到式(5)所示1-(4-环戊胺基-2-甲硫基嘧啶-5-)基乙酮；将式(4)所示4-环戊胺基-N-甲氧基-N-甲基-2-甲硫基嘧啶-5-甲酰胺溶于5～10倍体积的四氢呋喃中，冷却至0℃，氮气保护下，滴加甲基溴化镁的四氢呋喃溶液，0～10℃下反应2～4小时滴加饱和氯化铵水溶液淬灭反应，旋去THF后加入乙酸乙酯和水萃取，再经过洗涤、浓缩得到式(5)所示淡黄色固体1-(4-环戊胺基-2-甲硫基嘧啶-5-)基乙酮；所述投料量的摩尔比为4-环戊胺基-N-甲氧基-N-甲基-2-甲硫基嘧啶-5-甲酰胺：甲基溴化镁＝1:2.0～3.0。所涉及的技术术语：表1缩写说明EDCI1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐HBTUO-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐HOBt1-羟基苯并三唑CDIN,N'-羰基二咪唑DIPEAN，N-二异丙基乙胺TEA三乙胺DMFN,N-二甲基甲酰胺DCM二氯甲烷THF四氢呋喃本专利技术的有益效果在于：本专利技术公开了一种以4-环戊胺基-2-甲硫基嘧啶-5-基甲酸乙酯为原料本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种1‑(4‑环戊胺基‑2‑甲硫基嘧啶‑5‑)基乙酮的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：(a)式(1)所示4‑环戊胺基‑2‑甲硫基嘧啶‑5‑甲酸乙酯和碱加入到有机溶剂中反应得到式(2)所示4‑环戊胺基‑2‑甲硫基嘧啶‑5‑甲酸；(b)将式(2)所示4‑环戊胺基‑2‑甲硫基嘧啶‑5‑甲酸溶于有机溶剂中，再依次加入碱和缩合剂，搅拌，加入式(3)所示N,O‑二甲基羟胺盐酸盐反应，得到式(4)所示4‑环戊胺基‑N‑甲氧基‑N‑甲基‑2‑甲硫基嘧啶‑5‑甲酰胺；(c)将式(4)所示4‑环戊胺基‑N‑甲氧基‑N‑甲基‑2‑甲硫基嘧啶‑5‑甲酰胺溶于四氢呋喃中，滴加甲基溴化镁的四氢呋喃溶液反应，得到式(5)所示1‑(4‑环戊胺基‑2‑甲硫基嘧啶‑5‑)基乙酮；

【技术特征摘要】
1.一种1-(4-环戊胺基-2-甲硫基嘧啶-5-)基乙酮的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：(a)式(1)所示4-环戊胺基-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯和碱加入到有机溶剂中反应得到式(2)所示4-环戊胺基-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸；(b)将式(2)所示4-环戊胺基-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸溶于有机溶剂中，再依次加入碱和缩合剂，搅拌，加入式(3)所示N,O-二甲基羟胺盐酸盐反应，得到式(4)所示4-环戊胺基-N-甲氧基-N-甲基-2-甲硫基嘧啶-5-甲酰胺；(c)将式(4)所示4-环戊胺基-N-甲氧基-N-甲基-2-甲硫基嘧啶-5-甲酰胺溶于四氢呋喃中，滴加甲基溴化镁的四氢呋喃溶液反应，得到式(5)所示1-(4-环戊胺基-2-甲硫基嘧啶-5-)基乙酮；2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)中，所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾，所述碱的质量分数为5％～40％；所述有机溶剂为乙醇或四氢呋喃。3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)中，所述反应在常温下进行。4.如权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡文浩，张春，从晓明，常欢，黄海峰，
申请(专利权)人：华东师范大学，
类型：发明
国别省市：上海;31