一种ABT‑199中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种ABT‑199中间体的制备方法，该中间体的结构对应于式I：

【技术实现步骤摘要】
一种ABT-199中间体的制备方法
本专利技术属于有机合成
，具体涉及一种ABT-199中间体的制备方法。
技术介绍
ABT-199(Venetoclax)，化学名2-[(1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-5-基)氧基]-4-[4-[[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基]甲基]哌嗪-1-基]-氮-[3-硝基-4-[[(四氢吡喃-4-基)甲基]氨基]苯磺酰胺]苯甲酸甲酯，是一种实验性B细胞淋巴瘤因子-2(BCL-2)抑制剂，由艾伯维公司和罗氏公司联合开发。BCL-2是一种可阻止一些细胞(包括淋巴细胞)凋亡的蛋白。ABT-199旨在选择性抑制BCL-2因子的功能，恢复细胞的通讯系统，让癌细胞自我毁灭，以达到治疗肿瘤的效果。FDA认为这种药物在治疗带有17p基因缺失突变的慢性粒细胞白血病患者方面有着显著疗效。目前约有3-10％的一线慢性粒细胞白血病患者都带有这种基因突变，而在出现抗药性的慢性白血病患者中，这一比例更是高达50％之多。现有技术中，已有多篇专利文献公开了关于ABT-199关键中间体Ⅺ的合成方法，例如WO2011/150016A1，WO2012/71336A1，WO2014/165044A1，CN106565706A，US2010/305122A1等公开了多个合成方案。专利WO2012/71336A1公开了以5-溴-7-氮杂吲哚为原料，经氨基保护，低温下成硼酸水解得羟基取代物，再与2,4-二氟苯甲酸甲酯偶联制得的合成路线。具体反应如方案1所示：但是该路线起始原料昂贵；且需要用到双三甲基硅基胺基锂、丁基锂，放大操作不安全；另外偶联反应有两个反应位点，有选择性问题。专利WO2014/165044A1公开了以5-溴-7-氮杂吲哚为原料，经甲醇钠取代溴，再经去甲氧基化反应得到羟基物，经缩合制得的合成路线，具体如方案2所示：但是该路线同样起始原料昂贵；甲醇钠的用量过大，后处理产生很多废水；另外三溴化硼易于挥发，毒性大，不便于工业化放大操作。
技术实现思路
针对上述现有技术中的不足，本专利技术要解决的技术问题是提供一种反应条件温和，反应无选择性问题、收率较高的ABT-199中间体的制备方法。该关键中间体结构式如下：为了实现上述目的提供一种ABT-199中间体的制备方法，本专利技术采用了如下的技术方案：一种ABT-199中间体的制备方法，该中间体的结构对应于式I：，该方法包括使用式II的化合物5-溴-7-氮杂吲哚作为原料，经保护、羟基化反应、取代、去保护共4步反应，最终得到式I的ABT‐199中间体。其中R是H、C1-C4的烷基中的任一种。优选的，该方法包括如下步骤：S1、使用式II的化合物5-溴-7-氮杂吲哚：与保护试剂对甲氧基苄基氯即PMB-Cl或对甲氧基苄基溴即PMB-Br，进行缩合反应得式Ⅲ的化合物：S2、式Ⅲ的化合物在催化剂作用下，进行羟基化反应得式Ⅳ的化合物：S3、将式Ⅳ的化合物与式Ⅴ的试剂：进行取代反应得式Ⅵ的化合物S4、将式Ⅵ的化合物进行去保护反应得到式Ⅰ的化合物其中R是H、C1-C4的烷基中的任一种。进一步的，所述的R为甲基或者乙基。进一步的，步骤S1的缩合反应，在碱存在的条件下进行，反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜，四氢呋喃中的任一种；所述PMB-Cl或PMB-Br的用量与式II化合物的摩尔比例为1:1至3:1。更进一步的，所述PMB-Cl或PMB-Br的用量与式II化合物的摩尔比例为1:1至1.5:1。更进一步的，步骤S1的缩合反应中，碱为钠氢，叔丁醇钾和叔丁醇钠中的一种。进一步的，步骤S2的羟基化反应中，式Ⅲ的化合物与一水合氢氧化锂在催化剂与草酰胺配体协同催化下进行；反应溶剂为二甲基亚砜和水的混合液；反应温度为100至120℃。更进一步的，步骤S2的羟基化反应中，所述催化剂为乙酰丙酮酸铜，其用量与式Ⅲ的化合物摩尔比例为0.01:1至0.10:1；所述配体为N,N’-双(4-羟基-2,6-二甲基苯基)草酰胺，其用量与式Ⅲ的化合物摩尔比例为0.01:1至0.10:1。进一步的，步骤S3的取代反应中，反应溶剂为二乙二醇二甲醚、苯甲醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环中的任一种；式Ⅳ化合物与式Ⅴ化合物的摩尔投料比为1:1至1:2。更进一步的，步骤S3的取代反应中，反应溶剂为二乙二醇二甲醚；式Ⅳ化合物与式Ⅴ化合物的摩尔投料比为1:1.3至1:1.6。进一步的，步骤S3的取代反应，在碱性条件下进行，所述碱选自磷酸钾、碳酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠，且其用量与式Ⅳ化合物的摩尔比例为1:1至3:1。进一步的，步骤S4的脱保护反应，在三氯化硼二氯甲烷溶液中进行；式Ⅵ的化合物与三氯化硼的摩尔投料比为1:3至1:8；该反应温度为-80至40℃。与现有技术相比，本专利技术具有以下明显的优点：1.本专利技术中合成方法原料便宜易得，成本低廉。2.本专利技术反应条件温和，无选择性问题，收率较高，适合工业化放大生产。具体实施方式下面结合具体实施例来进一步描述本专利技术，但这些实施例仅是范例性的，并不对本专利技术的范围构成任何限制。本
的普通技术人员应该理解的是，在不脱离本专利技术原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本专利技术的保护范围。本专利技术实施例中：NMR：所有的核磁谱图均由BrukerAV400MHz核磁共振仪检测，TMS为内标。MS：所有的质谱图均由LCMS2020(Shimadzu)检测。以下实施例中的所述方法如无特别说明均为常规方法，原材料如无特别说明均能从公开商业途径获得。本专利技术脱保护反应中的三氯化硼二氯甲烷溶液(其CAS号为10294-34-5，约含9％三氯化硼于二氯甲烷溶液中，即约1.0mol/L)。实施例1步骤S1：1-(4-甲氧基苄基)-5-溴-7-氮杂吲哚(III)的制备室温下，向100ml三口瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺50mL、式II的化合物5-溴-7-氮杂吲哚(11.0g，55.8mmol)，搅拌溶清后冷却至0℃。然后分批加入氢化钠(2.45g，61.3mmol，1.1eq.)，0～5℃条件下，搅拌0.5h后滴加对甲氧基苄基氯PMB-Cl(9.6g，61.3mmol，1.1eq.)，滴毕自然升至室温反应2h。TLC中控，反应结束。在搅拌条件下，将反应液慢慢倒入200ml水中，用EA(50ml*3次)萃取，合并有机相，用水(100ml*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩溶剂得式Ⅲ的化合物。产量：14.6g，收率：82％。1HNMR(400MHz,DMSO-D6)δppm8.33(d,J＝2.0Hz,1H)8.22(d,J＝2.4Hz,1H)7.68(d,J＝3.6Hz,1H)7.22(d,J＝8.8Hz,2H)6.87(d,J＝8.8Hz,2H)6.49(d,J＝0.4Hz,1H)5.39(s,2H)3.70(s,3H)步骤S2：1-(4-甲氧基苄基)-5-羟基-7-氮杂吲哚(IV)的制备室温下，向100ml三口瓶中，加入式Ⅲ的化合物(7.1g，22.4mmol)，乙酰丙酮酸铜(117mg，0.45mmol，0.02eq.)，配体N,N’-双(4-羟基-2,6-二甲基苯基)草酰胺(BHMPO)(147mg，0.45mmol，0.02e本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种ABT‑199中间体的制备方法，该中间体的结构对应于式I：

【技术特征摘要】
1.一种ABT-199中间体的制备方法，该中间体的结构对应于式I：其特征在于，该方法包括使用式II的化合物5-溴-7-氮杂吲哚作为原料，经保护、羟基化反应、取代、去保护共4步反应，最终得到式I的ABT-199中间体；其中R是H、C1-C4的烷基中的任一种。2.根据权利要求1所述的一种ABT-199中间体的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：S1、使用式II的化合物5-溴-7-氮杂吲哚：与保护试剂对甲氧基苄基氯即PMB-Cl或对甲氧基苄基溴即PMB-Br，进行缩合反应得式Ⅲ的化合物：S2、式Ⅲ的化合物在催化剂作用下，进行羟基化反应得式Ⅳ的化合物：S3、将式Ⅳ的化合物与式Ⅴ的试剂：进行取代反应得式Ⅵ的化合物S4、将式Ⅵ的化合物进行去保护反应得到式Ⅰ的化合物其中R是H、C1-C4的烷基中的任一种。3.根据权利要求2所述的一种ABT-199中间体的制备方法，其特征在于：所述的R为甲基或者乙基。4.根据权利要求2所述的一种ABT-199中间体的制备方法，其特征在于：步骤S1的缩合反应，在碱存在的条件下进行；反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃中的任一种；所述PMB-Cl或PMB-Br的用量与式II化合物的摩尔比例为1:1至3:1。5.根据权利要求4所述的一种ABT-199中间体的制备方法，其特征在于：步骤S1的缩合反应中，碱为钠氢、叔丁醇钾...

【专利技术属性】
技术研发人员：庄银枪，彭少平，刘军，
申请(专利权)人：上海泓博智源医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31