制备内酯衍生物及其中间体的方法技术

描述了制备内酯衍生物及其中间体的新方法。所述内酯衍生物是合成抗丙型肝炎病毒剂(包括索非布韦)的重要前体。

Preparation of Lactone Derivatives and Their Intermediates

A new method for preparing lactone derivatives and their intermediates is described. The lactone derivative is an important precursor for the synthesis of anti-hepatitis C virus agents, including sofebuvir.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备内酯衍生物及其中间体的方法
本专利技术涉及用于制备内酯衍生物及其新的中间体的新方法。特别地，本专利技术涉及用于制备内酯衍生物的更有效的方法，所述内酯衍生物是合成抗丙型肝炎病毒剂(包括索非布韦)的重要前体。
技术介绍
丙型肝炎病毒(HCV)感染代表全球健康威胁，需要更有效的治疗选择。据世界卫生组织(WHO)估计，全球有1.3亿至1.7亿人具有可检测的HCV抗体，其中约60-85％的人群发展成慢性病，导致肝硬化(5-25％)和肝细胞癌(1-3％)和肝衰竭。虽然存在包括聚乙二醇化干扰素-(Peg-IFN)和利巴韦林(ribavirin)(RBV)在内的现有治疗方法，但由于各种不良反应、不耐受性、疗效低以及在降低HCV的多种基因型(1-6)的病毒载量方面响应缓慢，这些现有治疗方法是次优级的。因此，迫切且极大需要开发更有效的新型抗HCV疗法。在过去的十年中，随着通过对结构蛋白和非结构蛋白(NS3-5)的作用而靶向HCV病毒复制的直接作用抗病毒剂(DAA)已经在市场上或在晚期临床开发中推出，已经出现了多种小分子剂。在所报道的DAA中，来自Gilead的靶向NS5B蛋白的索非布韦(Soforsbuvir)(商品名Sovaldi)在2003年被FDA批准用于HCV基因2型和3型(与Ribavin组合)。2014年，索非布韦(Sofosbuvir)与病毒NS5A抑制剂雷迪帕韦(Ledipasvir)(商标名Harvoni)的组合获得批准。这种组合在感染HCV基因1型(HCV基因1型是美国、日本和欧洲大部分地区中最常见的亚型)的人群中提供高治愈率，而无需使用干扰素，并且不需要考虑先前的治疗失败或肝硬化的存在。与之前的治疗相比，基于索非布韦的治疗方案提供更高的治愈率、更少的副作用，并且治疗持续时间减少2-4倍。索非布韦是使用ProTide生物技术策略的前药。它被代谢成活性抗病毒剂2'-脱氧-2'-α-氟-β-C-甲基尿苷-5'-三磷酸酯。该三磷酸酯充当NS5B蛋白(NS5B蛋白是病毒RNA聚合酶)的缺陷型底物，因此充当病毒RNA合成的抑制剂。由于基于索非布韦(Sorosbuvir)的口服疗法的巨大成功，仍然需要一种更有效的用于制备索非布韦样抗丙型肝炎病毒剂(包括索非布韦及其中间体)的方法。已经公开了描述如下所示取代内酯(VI)(索非布韦和索非布韦样抗病毒药物的关键中间体)的不同合成途径的各种方法。WO2008045419报道了γ-内酯中间体的七步合成法(方案1)。当手性甘油醛用作起始原料时，在Witting反应和二羟基化后产生两个新的手性中心。形成环状磺酸酯后，通过与HF-Et3N的SN2反应立体特异性地引入氟取代。在酸性条件下实现内酯化，然后进行羟基保护步骤，得到所需的中间体。这种方法的主要缺点是在该过程中产生了相当大量的固体和酸性液体废物，这是非常难以处理的(例如过滤)和/或在处理时造成环境污染。方案1在CN105418547A(方案2)中报道的类似方法中，将Witting产物环氧化，然后通过HF-Et3N或其他含氟试剂进行开环氟化，观察到了大量的区域异构体(regioisomer)，其难以从油性混合物中除去。方案2US20080145901报道了合成γ-内酯中间体的酶促方法(方案3)。用手性甘油醛处理2-氟-丙酸乙酯，形成由四种非对映异构体的混合物组成的羟醛(aldol)加合物。通过酶选择性地水解非对映异构体并获得主要异构体。在内酯化和羟基保护后，通过重结晶除去另外两种异构体。WO2008090046报道了如方案3中所述的类似合成。将2-氟-丙酸转化为不同的大体积酯或酰胺并与手性甘油醛反应。通过重结晶纯化非对映异构体的混合物，得到纯异构体。通过使用方案3中描述的方法，γ-内酯可以扩大至千克量，但最终产品的de值不能达到所需水平。方案3在WO2014108525、WO2014056442和CN105111169中，在羟醛反应中使用不同的助剂来改善非对映异构体选择性(方案4)。该方法缩短为3～4步，de值显著增加。方案4
技术实现思路
一方面，本专利技术提供了制备式(VI)化合物的方法：其中R4、R5、R6各自独立地为氢、OH、卤素或C1-3烷基；或者R5和R6与它们相邻的碳一起形成C3-5环烷基，所述方法包括使式(IV)化合物与碱反应，得到式(VI)化合物：其中X是选自Cl、Br、I、亚硝酸根和式R-SO3-的磺酸根的离去基团；R是甲基、三氟甲基、乙基、苯基、对甲基苯基、间甲基苯基、邻甲基苯基或萘基；并且R4、R5、R6如上文所定义另一方面，本专利技术提供一种保护式(VI)化合物的(多个)羟基基团以制备式(VII)化合物的方法，其中R7是羟基保护基团，并且R4、R5、R6如上文所定义，并且如果R4、R5、R6中的任何一个是羟基，则所述羟基也被保护为OR7。在另一方面，本专利技术提供了制备式(IV)化合物的方法：其中X是选自Cl、Br、I、亚硝酸根和式R-SO3-的磺酸根的离去基团；R是甲基、三氟甲基、乙基、苯基、对甲基苯基、间甲基苯基、邻甲基苯基或萘基；并且R4、R5和R6各自独立地为氢、OH、卤素或C1-3烷基；或者R5和R6与它们相邻的碳一起形成C3-5环烷基，所述方法包括使式(III)化合物进行以下(a)或(b)反应，其中R1是C1-6烷基、苯基或取代的苯基或苄基或取代的苄基；R2和R3各自独立地为氢、C1-6烷基或苯基或取代的苯基；并且R4、R5和R6如上文所定义，(a)与卤化剂反应，得到式(IV)化合物，其中X是Cl、Br或I；或者(b)(i)与氧化剂反应，得到式(IVa)化合物，其中R4、R5、R6如上文所定义；以及(ii)进一步使式(IVa)化合物与磺化剂反应，得到式(IV)化合物，其中X是式R-SO3-的磺酸根，并且R如上文所定义，以及(iii)任选地使式(IV)化合物(其中X是式R-SO3-的磺酸根，并且R如上文所定义)与碱金属亚硝酸盐反应，得到式(IV)化合物，其中X是亚硝酸根。在另一方面，本专利技术提供了制备式(VI)化合物的方法：其中R4、R5、R6各自独立地为氢、OH、卤素或C1-3烷基；或者R5和R6与它们相邻的碳一起形成C3-5环烷基，所述方法包括：(A)使式(III)化合物进行以下a)或b)反应，其中R1是C1-6烷基、苯基或取代的苯基或苄基或取代的苄基；R2和R3各自独立地为氢、C1-6烷基或苯基或取代的苯基；并且R4、R5和R6如上文所定义，a)与卤化剂反应，得到式(IV)化合物，其中X是Cl、Br或I；或者b)(i)与氧化剂反应，得到式(IVa)化合物，其中R4、R5、R6如上文所定义；(ii)进一步使式(IVa)化合物与磺化剂反应，得到式(IV)化合物，其中X是式R-SO3-的磺酸根，并且R是甲基、三氟甲基、乙基、苯基、对甲基苯基、间甲基苯基、邻甲基苯基或萘基；以及(iii)任选地使式(IV)化合物(其中X是式R-SO3-的磺酸根，并且R如上文所定义)与碱金属亚硝酸盐反应，得到式(IV)化合物，其中X是亚硝酸根。(B)使式(IV)化合物与碱反应，得到式(VI)化合物；其中，所述式(IV)化合物中，X是选自Cl、Br、I、亚硝酸根和式R-SO3-的磺酸根的离去基团；R是甲基、三氟甲基、乙基、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备式(VI)化合物的方法：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种制备式(VI)化合物的方法：其中R4、R5、R6各自独立地为氢、OH、卤素或C1-3烷基；或者R5和R6与它们相邻的碳一起形成C3-5环烷基，所述方法包括使式(IV)化合物与碱反应，得到式(VI)化合物，其中，式(VI)化合物中，X是选自Cl、Br、I、亚硝酸根和式R-SO3-的磺酸根的离去基团；R是甲基、三氟甲基、乙基、苯基、对甲基苯基、间甲基苯基、邻甲基苯基或萘基；并且R4、R5、R6如上文所定义。2.根据权利要求1所述的方法，其中在使式(IV)化合物与碱反应的步骤之后，用酸处理。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中R4是OH。4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中R5和R6各自独立地为OH、卤素或C1-3烷基。5.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中R5和R6与它们相邻的碳一起形成C3-5环烷基。6.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中R5是氟，并且R6是甲基。7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中X是Cl。8.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中X是Br。9.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中X是I。10.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中X是甲磺酸根。11.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中X是甲苯磺酸根。12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中使式(IV)化合物与碱反应的步骤包括使式(IV)化合物与碱金属碱反应。13.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其进一步包括保护式(VI)化合物的(多个)羟基基团，得到式(VII)化合物，其中R7是羟基保护基团，并且R4、R5、R6如上文所定义，并且如果R4、R5、R6中的任何一个是羟基，则所述羟基也被保护为OR7。14.根据权利要求13所述的方法，其中R7是苯甲酰基。15.根据权利要求13所述的方法，其中R7是乙酰基。16.一种制备式(IV)化合物的方法：其中X是选自Cl、Br、I、亚硝酸根和式R-SO3-的磺酸根的离去基团；R是甲基、三氟甲基、乙基、苯基、对甲基苯基、间甲基苯基、邻甲基苯基或萘基；并且R4、R5和R6各自独立地为氢、OH、卤素或C1-3烷基；或者R5和R6与它们相邻的碳一起形成C3-5环烷基，所述方法包括使式(III)化合物进行以下(a)或(b)反应，其中R1是C1-6烷基、苯基或取代的苯基或苄基或取代的苄基；R2和R3各自独立地为氢、C1-6烷基或苯基或取代的苯基；并且R4、R5和R6如上文所定义，(a)与卤化剂反应，得到式(IV)化合物，其中X是Cl、Br或I；或者(b)与氧化剂反应，得到式(IVa)化合物，其中R4、R5、R6如上文所定义；进一步使式(IVa)化合物与磺化剂反应，得到式(IV)化合物，其中X是式R-SO3-的磺酸根，并且R如上文所定义，以及任选地使其中X是式R-SO3-的磺酸根并且R如上文所定义的式(IV)化合物与碱金属亚硝酸盐反应，得到其中X是亚硝酸根的式(IV)化合物。17.根据权利要求16所述的方法，其中所述卤化剂选自Cl2、N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)、1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲、1-溴-3-氯-5,5-二甲基乙内酰脲、Br2、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲、I2、N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)和1,3-二碘-5,5-二甲基乙内酰脲。18.根据权利要求16所述的方法，其中所述氧化剂是过氧化氢、间氯过氧苯甲酸、t-BuOOH或CF3COOOH。19.根据权利要求16所述的方法，其中所述磺化剂是式R-SO3-Y的化合物，其中Y是Cl或Br，并且R是甲基、三氟甲基、乙基、苯基、对甲基苯基、间甲基苯基、邻甲基苯基或萘基。20.根据权利要求16所述的方法，其中所述磺化剂是甲磺酰氯或甲苯磺酰氯。21.根据权利要求16-20中任一项所述的方法，其中R4是OH。22.根据权利要求16-21中任一项所述的方法，其中R5和R...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈平，彭少平，李因强，李大峰，董学军，
申请(专利权)人：上海泓博智源医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31