The invention relates to a method for preparing gemcitabine intermediates by using chiral catalysts, belonging to the technical field of pharmaceutical intermediates synthesis. In order to solve the problem of poor stereoselectivity of existing reactions, a method of preparing gemcitabine intermediates by using chiral catalysts was provided, including the condensation reaction of R glyceraldehyde acetal and ethyl difluorohalogenated acetate in inert organic solvents under the co-catalysis of active zinc powder and the ligand of delta aminol, and then the corresponding intermediates were obtained by the condensation reaction of R glyceraldehyde acetal acetal and ethyl difluorohalogenated acetate. The intermediate gemcitabine was synthesized by protecting and esterifying, reacting with benzoyl chloride in the presence of acid binding agent. The product obtained by the method of the invention has the EE value of over 98%, the content of red product is high, and the product obtained does not need refining treatment, and can be directly used in the subsequent reaction.
【技术实现步骤摘要】
一种利用手性催化剂制备吉西他滨中间体的方法
本专利技术涉及一种利用手性催化剂制备吉西他滨中间体的方法,属于药物中间体合成
技术介绍
吉西他滨是美国礼来公司开发的嘧啶核苷类抗代谢抗肿瘤药物,可以干扰核酸的合成而阻止癌细胞产生DNA或RNA,最终使癌细胞的生长停止并导致它们死亡,对人的白细胞、某些鼠固体瘤和人肿瘤异种移植都有较好的抑制作用。2-脱氧-2,2-D-赤式-呋喃戊糖-1-酮-3,5-二苯甲酸酯作为吉西他滨的关键中间体,目前,主要以R-甘油醛缩丙酮和二氟溴乙酸乙酯为原料,加入锌粉引发反应,得到2,2-二氟-D-苏式-3-羟基-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)丙酸乙酯和2,2-二氟-D-赤式-3-羟基-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)丙酸乙酯,采用锌粉引发选择性较差,使赤式的含量太低,其苏式与赤式的比例为1:3左右,相当于赤式的含量在65%~70%,直接继续和酸反应脱保护和内酯化,得到2-脱氧-2,2-二氟-1-O-核糖,然后,2-脱氧-2,2-二氟-1-O-核糖和苯甲酰氯反应,得到相应的产物2-脱氧-2,2-D-赤式-呋喃戊糖-1-酮-3,5-二苯甲酸酯,含量只有75%~80%,含量偏低。如中国专利(公告号:CN102617678B)公开了一种盐酸吉西他滨的制备方法,其中具体涉及了该2-脱氧-2,2-D-赤式-呋喃戊糖-1-酮-3,5-二苯甲酸酯的制备,以R-甘油醛缩丙酮和二氟溴乙酸乙酯为原料,经Rerormatsky反应、脱保护基、内酯化及双苯甲酰化而成。虽然,其经其Rerormatsky反应并没有明确分离出苏式和赤 ...
【技术保护点】
1.一种利用手性催化剂制备吉西他滨中间体的方法,其特征在于,该方法包括以下步骤:A、在活性锌粉和δ‑氨基醇配体的共同催化作用下,在惰性有机溶剂中使式Ⅰ化合物R‑甘油醛缩丙酮和二氟卤代乙酸乙酯进行缩合反应得到相应的中间体式Ⅱ化合物;
【技术特征摘要】
1.一种利用手性催化剂制备吉西他滨中间体的方法,其特征在于,该方法包括以下步骤:A、在活性锌粉和δ-氨基醇配体的共同催化作用下,在惰性有机溶剂中使式Ⅰ化合物R-甘油醛缩丙酮和二氟卤代乙酸乙酯进行缩合反应得到相应的中间体式Ⅱ化合物;B、再将该中间体式Ⅱ化合物经过脱保护和内酯化处理,得到相应的式Ⅲ化合物;C、在缚酸剂存在下,将式Ⅲ化合物与苯甲酰氯进行反应,得到相应的吉西他滨中间体式Ⅳ化合物;2.根据权利要求1所述利用手性催化剂制备吉西他滨中间体的方法,其特征在于,步骤A中所述δ-氨基醇配体的结构式如下所示:其中,R1和R2各自独立的选自甲基、乙基或正丙基。3.根据权利要求2所述利用手性催化剂制备吉西他滨中间体的方法,其特征在于,步骤A中所述活性锌粉和δ-氨基醇配体的质量比为1:0.01~0.03。4.根据权利要求1或2或3所述利用手性催化剂制备吉西他滨中间体的方法,其特征在于,所述二氟卤代乙酸乙酯选自二氟氯代乙酸乙酯或二氟溴代乙酸乙酯。5.根据权利要求1或2或3所述利用手性催化剂制备吉西他滨...
【专利技术属性】
技术研发人员:汪东海,程加铭,王福军,刘玉坤,胡建涛,张锦涛,
申请(专利权)人:江苏八巨药业有限公司,
类型:发明
国别省市:江苏,32
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