一种替格瑞洛及其中间体杂质、制备方法技术

本发明专利技术公开了一种替格瑞洛杂质及其制备方法，该替格瑞洛杂质的结构对应于API二聚体的结构式：

【技术实现步骤摘要】
一种替格瑞洛及其中间体杂质、制备方法
本专利技术属于有机合成
，具体涉及一种替格瑞洛及其中间体杂质、制备方法。
技术介绍
替格瑞洛是阿斯利康公司开发的一款具有可逆结合，直接起效，口服给药的血小板二磷酸腺苷P2Y12受体拮抗剂，主要用于治疗急性冠脉综合征患者，降低血栓性心血管疾病的发生率。该药于2010年12月先获欧盟批准，2011年7月，再获FDA批准，2012年，替格瑞洛获准进入中国，商品名倍林达。目前，欧洲心脏病协会的两个主要指南已将替格瑞洛的推荐级别列于氯吡格雷之前，不能使用替格瑞洛的患者才能使用氯吡格雷。替格瑞洛的结构已由阿斯利康公司在WO9905143专利中公开，其结构式如下：在替格瑞洛质量标准中，工艺杂质主要有以下几种:1、替格瑞洛手性异构体杂质，其结构如下：2、氧-取代杂质，其结构如下：3、氧化杂质，其结构如下：4、聚合杂质，其结构如下:现有关于替格瑞洛的合成路线和制备方法的报道有:WO2011036479、WO2012138981、WO2012142983、CN102731467A、CN102675321A等专利中均使用不同的合成路线研究了替格瑞洛的制备方法，总体方法如下：根据现有路线，无论选用何种合成路线，其制备过程大多涉及如下中间体(1S,2S,3R,5S)-3-氨基-5-(2-羟基乙氧基)-1,2-环戊烷二醇，其结构如下：(1S,2S,3R,5S)-3-氨基-5-(2-羟基乙氧基)-1,2-环戊烷二醇的合成方法报道较多，依据起始原料不同主要有两种合成方法，分别是环戊二烯法和D-核糖方法。两种合成方法均涉及化合物1，化合物1后续经与溴乙酸乙酯取代、硼氢化钠还原、钯碳氢化后得到中间体TKG。化合物1经图1所示路线合成替格瑞洛过程中，在产品中发现未知杂质，现有技术中尚未发现针对该未知杂质的明确研究，对其结构、毒性及分离合成也没有文献报道。同时，在工业化生产得到的替格瑞洛中前述提及的未知杂质含量不能达到有效控制，影响产品的质量。
技术实现思路
针对上述现有技术中的不足，本专利技术提供了一种替格瑞洛及其中间体杂质、制备方法。本专利技术合成并纯化了替格瑞洛的未知杂质，对得到的未知杂质纯品进行分析，确定该杂质的结构式如API二聚物所示，此杂质为TKG中的二聚体经工艺路线后产生。该杂质的结构确认及杂质的纯品制备，可以用于对替格瑞洛的工艺杂质进行定性及定量分析，对替格瑞洛的质量控制有重要作用。为实现上述目的提供一种替格瑞洛杂质，本专利技术提供了如下的技术方案：一种替格瑞洛杂质，该杂质对应于API二聚体的结构式。本专利技术的目的之二是提供一种替格瑞洛中间体杂质，该中间体杂质对应于TKG-11二聚物的结构式。本专利技术的目的之三是提供一种替格瑞洛杂质的制备方法，该方法包括如下步骤：S1、依次通过TKG-9单体制备TKG-9二聚体，通过TKG-9二聚体制备TKG-10二聚体，通过TKG-10二聚体制备TKG-11二聚体，S2、然后对TKG-11二聚体依次经TKMD取代、环合、TKB取代、脱保护反应后制备替格瑞洛杂质。优选的，替格瑞洛杂质为纯度≥99.9％的杂质溶液。本专利技术的目的之四是提供一种替格瑞洛中间体杂质的制备方法，该方法包括如下步骤：S1、依次通过TKG-9单体制备TKG-9二聚体，通过TKG-9二聚体制备TKG-10二聚体，通过TKG-10二聚体制备TKG-11二聚体。优选的，步骤S1中，向TKG-9的有机溶液中加入有机碱，反应体系在室温下反应制备TKG-9二聚体。进一步的，步骤S1中，有机碱选用叔丁醇钠或叔丁醇钾或钠氢。优选的，步骤S1中，向TKG-9二聚体的有机溶液中加入无机盐，搅拌均匀后加热至45～50℃，分批加入还原剂，保温45～50℃反应制备TKG-10二聚体。进一步的，步骤S1中，还原剂采用硼氢化钠或硼氢化钾。优选的，步骤S1中，将TKG-10二聚体，在室温下溶解在醇类溶剂中，置换多次氮气后，加入金属催化剂，搅拌均匀后，置换氢气多次，置换完毕后，将反应体系升温至50～60℃下反应制备TKG-11二聚体。进一步的，步骤S1中，金属催化剂采用Pd/C或氢氧化钯或雷尼镍。优选的，步骤S2中的TKMD取代反应为：取TKG-11二聚体和TKMD，用有机溶剂溶解，加入碱性溶剂，加热至90～110℃反应制备API-1二聚体。进一步的，TKMD取代反应中有机溶剂选用DMF或DMSO；碱性溶剂选用三乙胺或DIPEA。优选的，步骤S2中的环合反应为：将API-1二聚体用冰醋酸或盐酸或硫酸、以及水为溶剂，加入亚硝酸钠，降温至-10～10℃搅拌，反应制备API-2二聚体。优选的，步骤S2中的TKB取代反应为：将API-2二聚体用有机溶液稀释，然后加入TKB，搅拌均匀后加入碱性溶剂，加热至30～70℃后反应制备API-3二聚体。进一步的，TKB取代反应中的有机溶剂采用乙腈或丙酮或DMF，碱性溶剂选用三乙胺或碳酸钠或碳酸钾或DIPEA。优选的，步骤S2中的脱保护反应为：在API-3二聚体中加入酸溶液，室温反应制备API二聚体，即为替格瑞洛杂质。进一步的，脱保护反应中酸溶液为氯化氢/甲醇溶液或三氟乙酸/硫酸溶液。本专利技术的有益效果在于：1)本专利技术中合成了替格瑞洛杂质及替格瑞洛中间体杂质，且可制备替格瑞洛杂质的纯品，确定了该杂质的结构，可以用于对替格瑞洛的工艺杂质进行定性及定量分析，对替格瑞洛的质量控制有重要作用。2)本专利技术反应条件温和，环境友好。附图说明图1为替格瑞洛杂质的质谱图。具体实施方式下面结合具体实施例来进一步描述本专利技术，但这些实施例仅是范例性的，并不对本专利技术的范围构成任何限制。本
的普通技术人员应该理解的是，在不脱离本专利技术原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本专利技术的保护范围。本专利技术实施例中：MS：质谱图由岛津液相色谱质谱联用仪LCMS-2020检测。实施例1替格瑞洛中间体杂质的合成(1)TKG-9二聚体合成在室温、N2保护下，向TKG-9(150g，0.382mol)的甲苯溶液中一次性加入t-BuONa(14.7g，0.153mol)，反应体系保持室温下搅拌18小时。所得反应液经短硅胶柱过滤后减压浓缩，油状物再用硅胶柱纯化，调整石油醚：乙酸乙酯的配比由10:1至1:2梯度洗脱，收集TKG-9二聚体的部分(TLC石油醚：乙酸乙酯为2:1，Rf＝0.1)，减压蒸去溶剂，得到TKG-9二聚体20.3g。或者：在室温、N2本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种替格瑞洛中间体杂质，其特征在于：/n

【技术特征摘要】
1.一种替格瑞洛中间体杂质，其特征在于：



该中间体杂质对应于TKG-11二聚物的结构式。


2.一种如权利要求1所述的替格瑞洛中间体杂质的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：



(1)依次通过TKG-9单体制备TKG-9二聚体；



(2)通过TKG-9二聚体制备TKG-10二聚体；



(3)通过TKG-10二聚体制备TKG-11二聚体。


3.如权利要求2所述的替格瑞洛中间体杂质的制备方法，其特征在于：
步骤(1)中，向TKG-9的有机溶液中加入有机碱，反应体系在室温下反应制备TKG-9二聚体；和/或；
步骤(2)中，向TKG-9二聚体的有机溶液中加入无机盐，搅拌均匀后加热至45～50℃，分批加入还原剂，保温45～50℃反应制备TKG-10二聚体；和/或；
步骤(3)中，将TKG-10二聚体，在室温下溶解在醇类溶剂中，置换多次氮气后，加入金属催化剂，搅拌均匀后，置换氢气多次，置换完毕后，将反应体系升温至50～60℃下反应制备TKG-11二聚体。


4.一种替格瑞洛杂质的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：



对TKG-11二聚体依次经TKMD取代、环合、TKB取代、脱保护反应后制备替格瑞洛杂质。

【专利技术属性】
技术研发人员：李海峰，王子坤，朱晓峰，
申请(专利权)人：上海泓博智源医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31