一种替卡格雷中间体的制备方法技术

本发明专利技术属于化学制药领域，具体公开一种替卡格雷中间体的制备方法，包括使用((4R,6S)‑6‑羟基‑2,2‑二甲基四氢‑3aH‑戊并[d][1,3]二氧杂‑4‑基)氨基甲酸苄酯（Ⅱ）和乙二醇为原料，使用酸性催化剂，反应得到替卡格雷中间体。该制备方法采用一步法，反应期间不需要保护和脱保护等繁琐的步骤，因此能较大地节约人力物力和能耗。此外，该方法所需的乙二醇等原料均为市售原材料，价格经济，有利于提高生产安全性和降低生产成本。

A preparation method of ticagrel intermediate

【技术实现步骤摘要】
一种替卡格雷中间体的制备方法
本专利技术属于化学制药领域，具体涉及一种替卡格雷中间体的制备方法。
技术介绍
替卡格雷，是由阿斯利康公司研发并于2011年在美国FDA成功上市的一种新型的、选择性的小分子抗凝血药，其本身具有的药物活性，使其不需经过肝脏激活即可发挥药效，作用起始快，仅口服后无需经过肝脏代谢即可发挥药理作用，与血小板ADP受体之间的作用具有可逆性，在停药后血液中的血小板功能也随之快速恢复。这些显著优势使得替卡格雷成为一个非常有前景的药物，具有良好的临床有效性和合理的安全性。目前替卡格雷的国内主流生产方法都是通过D-核糖为原料，经过6-7步反应得到双保护的替卡格雷中间体，其中羟乙基的引入须经过保护、缩合等多重步骤，总体收率较低。
技术实现思路
专利技术目的：针对现有技术存在的不足，本专利技术提供一种反应条件温和、工艺简洁、便于操作且无损环境的一种新型抗血小板聚集药替卡格雷的中间体的制备方法。该方法采用一步法直接通过乙二醇引入羟乙基，通过条件的探索和优化，实现了较理想的收率和产品纯度。通过该方法制备的替卡格雷中间体可直接用于下一步反应，能最大限度地降低整体工艺的成产成本。技术方案：为了达到上述目的，本专利技术提供一种替卡格雷中间体的制备方法，包括使用((4R,6S)-6-羟基-2,2-二甲基四氢-3aH-戊并[d][1,3]二氧杂-4-基)氨基甲酸苄酯（Ⅱ）和乙二醇为原料，使用酸性催化剂，反应得到替卡格雷中间体。上述方法仅需一步反应，期间不需要保护和脱保护等繁琐的中间步骤，因此能较大的节约人力物力和能耗。进一步地，上述的替卡格雷中间体的制备方法，包括以下步骤：S1装料：在反应器中加入((4R,6S)-6-羟基-2,2-二甲基四氢-3aH-戊并[d][1,3]二氧杂-4-基)氨基甲酸苄酯（Ⅱ）、乙二醇、酸性催化剂和溶剂，搅拌均匀，得混合物A1；S2反应：保持搅拌，将混合物A1加热至100℃，保温2-6小时，冷却至室温，得混合物A2；S3提纯：混合物A2经提纯得替卡格雷中间体。进一步地，上述的替卡格雷中间体的制备方法，步骤S3提纯过程包括：将混合物A2粗提得替卡格雷中间体粗品，将替卡格雷中间体粗品精制得替卡格雷中间体精品。经粗提步骤，替卡格雷中间体的纯度可达到95%，已满足直接用于制备替卡格雷的工艺要求。进一步将替卡格雷中间体粗品精制，可以得到高纯度的替卡格雷中间体精品。作为优选方案，粗提步骤包括：将混合物A2过滤除去不溶物，使用饱和食盐水洗涤，再进行常压蒸馏使体积减少55-85%后得混合物A3；将混合物A3加入到石油醚中搅拌3小时，得到灰白色固体粉末，为替卡格雷中间体粗品。作为优选方案，精制步骤包括：使用甲醇对替卡格雷中间体粗品进行重结晶，得替卡格雷中间体精品。进一步地，上述的替卡格雷中间体的制备方法，步骤S1中，所述溶剂优选但不限于甲苯。优选地，上述的替卡格雷中间体的制备方法，步骤S1中，按重量计，((4R,6S)-6-羟基-2,2-二甲基四氢-3aH-戊并[d][1,3]二氧杂-4-基)氨基甲酸苄酯（Ⅱ）、乙二醇、酸性催化剂和溶剂的比例为1:0.23-0.26:0.014-0.016:2-6。优选地，上述的替卡格雷中间体的制备方法，步骤S1中，酸性催化剂为Nafion-H酸性树脂、杯[4]芳烃磺酸和1,5-萘二磺酸中的一种。本专利技术的有益效果：1．本专利技术采用一步法，期间不需要保护和脱保护等繁琐的步骤，因此能较大地节约人力物力和能耗。2．本专利技术所采用的乙二醇等原料均为市售，价格经济，能有效的提高生产安全和降低产品成本。附图说明图1为本专利技术所述的替卡格雷中间体的制备方法的化学反应式。具体实施方式下面通过具体实施例，进一步阐明本专利技术，这些实施例只是为了说明问题，并不是一种限制。实施例1在反应器中加入((4R,6S)-6-羟基-2,2-二甲基四氢-3aH-戊并[d][1,3]二氧杂-4-基)氨基甲酸苄酯（Ⅱ）（307g，1.0mol），甲苯（1800g）、乙二醇（79.2g，1.2mol）和Nafion-H酸性树脂（4.9g），搅拌均匀后，加热至100℃，继续搅拌反应6小时，反应结束后冷却至室温，过滤除去不溶物，经饱和食盐水洗涤后常压蒸馏使体积减少55%，冷却后残余物加入到石油醚中搅拌3小时，得到灰白色固体粉末，为替卡格雷中间体粗品，约324.6g，收率约92.5%。经HPLC检测含量大于95%，可直接用于替卡格雷制备工艺的下一步骤。取少量产品经甲醇重结晶后得到((4R,6S)-6-(2-羟基乙氧基)-2,2-二甲基四氢-3aH-戊并[d][1,3]二氧杂-4-基)氨基甲酸苄酯（替卡格雷中间体）精品（Ⅰ）。1HNMR(d-DMSO，400MHz)δ：1.28（6H，s），1.78-1.95（2H，m），3.14-3.19（1H，q），3.52-3.72（4H，m），3.93-3.96（1H，q），4.18-4.21（1H，t），4.51-4.54（1H，t），5.11（2H，s），7.36-7.49（5H，m）。FAB-MS(m/z)：352(M+H)。实施例2在反应器中加入((4R,6S)-6-羟基-2,2-二甲基四氢-3aH-戊并[d][1,3]二氧杂-4-基)氨基甲酸苄酯（Ⅱ）（307g，1.0mol），甲苯（615g）、乙二醇（72.6g，1.1mol）和Nafion-H酸性树脂（4.3g），搅拌均匀后，加热至100℃，继续搅拌反应2小时，反应结束后冷却至室温，过滤除去不溶物，经饱和食盐水洗涤后常压蒸馏使体积减少85%，冷却后残余物加入到石油醚中搅拌3小时，得到灰白色固体粉末，为替卡格雷中间体粗品，约263.8g，收率约75.2%。经HPLC检测含量大于95%，可直接用于替卡格雷制备工艺的下一步骤。取少量产品经甲醇重结晶后得到((4R,6S)-6-(2-羟基乙氧基)-2,2-二甲基四氢-3aH-戊并[d][1,3]二氧杂-4-基)氨基甲酸苄酯（替卡格雷中间体）精品（Ⅰ）。1HNMR(d-DMSO，400MHz)δ：1.28（6H，s），1.78-1.95（2H，m），3.14-3.19（1H，q），3.52-3.72（4H，m），3.93-3.96（1H，q），4.18-4.21（1H，t），4.51-4.54（1H，t），5.11（2H，s），7.36-7.49（5H，m）。FAB-MS(m/z)：352(M+H)。实施例3在反应器中加入((4R,6S)-6-羟基-2,2-二甲基四氢-3aH-戊并[d][1,3]二氧杂-4-基)氨基甲酸苄酯（Ⅱ）（307g，1.0mol），甲苯（1200g）、乙二醇（75.9g，1.15mol）和Nafion-H酸性树脂（4.6g），搅拌均匀后，加热至100℃，继续搅拌反应4小时，反应结束后冷却至室温，过滤除去不溶物，经饱和食盐水洗涤后本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种替卡格雷中间体的制备方法，其特征在于：包括使用 ((4R,6S)-6-羟基-2,2-二甲基四氢-3aH-戊并[d][1,3]二氧杂-4-基)氨基甲酸苄酯（Ⅱ）和乙二醇为原料，使用酸性催化剂，反应得到替卡格雷中间体。/n

【技术特征摘要】
1.一种替卡格雷中间体的制备方法，其特征在于：包括使用((4R,6S)-6-羟基-2,2-二甲基四氢-3aH-戊并[d][1,3]二氧杂-4-基)氨基甲酸苄酯（Ⅱ）和乙二醇为原料，使用酸性催化剂，反应得到替卡格雷中间体。


2.根据权利要求1所述的替卡格雷中间体的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
S1装料：在反应器中加入((4R,6S)-6-羟基-2,2-二甲基四氢-3aH-戊并[d][1,3]二氧杂-4-基)氨基甲酸苄酯（Ⅱ）、乙二醇、酸性催化剂和溶剂，搅拌均匀，得混合物A1；
S2反应：保持搅拌，将混合物A1加热至100℃，保温2-6小时，冷却至室温，得混合物A2；
S3提纯：混合物A2经提纯得替卡格雷中间体。


3.根据权利要求2所述的替卡格雷中间体的制备方法，其特征在于：步骤S3提纯过程包括：将混合物A2粗提得替卡格雷中间体粗品，将替卡格雷中间体粗品精制得替卡格雷中间体精品。


4.根据权利要求3所述的替卡格雷中间体的制备方法，其特征在于：所述粗提步骤包括...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈晓强，方欢，
申请(专利权)人：苏州诚和医药化学有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32