一种替卡格雷关键中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种替卡格雷关键中间体化合物I的制备方法。该制备方法包括如下步骤:1)化合物II与二碳酸二叔丁酯反应，得到化合物III；2)化合物III与2‑溴代乙酸酯反应，重结晶后得到化合物IV；3)化合物IV在还原剂作用下，得到化合物V；4)化合物V与脱Boc试剂反应，得到化合物I。与原有技术相比，本发明专利技术具有工艺简单、成品纯度高、生产成本低和易于工业化生产等优点。

A preparation method of key intermediate of ticagrel

【技术实现步骤摘要】
一种替卡格雷关键中间体的制备方法
本专利技术涉及一种抗凝血药替卡格雷的一种关键中间体的制备方法，具体涉及一种2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]氧基乙醇的制备方法。该专利技术属于药物合成化学领域。
技术介绍
替卡格雷是由制药巨头阿斯利康公司(Astrazeneca)研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药。该药能可逆性地作用于血管平滑肌细胞上的嘌呤2受体亚型P2Y12，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服使用后起效迅速，因此能有效改善急性冠心病患者的症状。替卡格雷的化学名称为(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙氨基]-5-(硫丙基)-3H-[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇，其化学结构如下所示:由于替卡格雷结构的新颖性及巨大的市场潜力，迄今已有众多合成方法相继被开发出来。通过分析可以发现，无论选用何种合成路线，大多使用一种关键中间体2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂-4-基]氧基乙醇(化合物I)。文献Bioorg.Med.Chem.Lett.(2007,17,6013-6018)及专利WO2010069408、WO2012063126报道了一种以手性碳环中间体为原料制备化合物I的方法。该方法使用的手性原料、催化剂三苯基膦钯及四氧化锇价格昂贵；四氧化锇以及氯甲酸苄酯毒性大；而且反应得到的化合物I纯度低，必须通过与酒石酸成盐才能达到纯化的目的。因此，该路线的生产成本高，不利于规模化生产。其具体合成路线如下:文献Bioorg.Med.Chem.Lett.(2012,22,3598～3602)及专利CN106279095A、EP2666771A1报道了一种化合物I的制备方法。该方法以D-核糖为原料，通过多步反应得到了目标产物。虽然该路线步骤较多，最后得到的化合物I必须与酒石酸成盐才能达到纯化的目的，但所有的原料、试剂均易得，工艺较为简单，具有比较高的生产可行性。其具体合成路线如下:文献Tetrahedron(1996,52,291-294)报道了一种以N-Boc丙氨酸为手性源的合成化合物I的方法。该方法使用到Swern氧化(产生恶臭的二甲硫醚)及四氧化锇，反应条件较为苛刻/价格昂贵；同时，最后得到的化合物I必须与酒石酸成盐才能达到纯化的目的。总的来说，该路线生成成本高，不适合大量生产。其具体合成路线如下:专利CN103588751B报道了一种以(1R,2R,3S,4S)-rel-1,2:3,4-二环氧环戊烷为起始原料合成TG-1的路线。该路线看似简洁，但是原料不易得，最后需通过二苯甲酰酒石酸进行化学拆分才能得到目标产物。其合成路线如下:总的来说，虽然替卡格雷中间体化合物I的制备已有不少方法，但诸如合成路线长、污染大、生产成本高、规模化生产难度大等方面的缺点仍制约着化合物I的工业化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种新的替卡格雷关键中间体2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]氧基乙醇的制备方法。本专利技术具有工艺简单可靠、成品纯度高、生产成本低、易于工业化生产等优点。本专利技术的合成路线如下:本专利技术包括以下步骤：1)化合物II在溶剂中及碱存在下与二碳酸二叔丁酯反应，粗品重结晶后得到化合物III；2)化合物III与溴乙酸乙酯在溶剂及碱作用下发生反应，得到化合物IV；3)化合物IV在溶剂中与还原剂发生反应，得到化合物V；4)化合物V在溶剂中与脱Boc试剂反应，得到化合物I。在步骤1)中所述反应的溶剂是指水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、丙酮、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、1,4-二氧六环、二氯甲烷、氯仿、甲苯等溶剂中的一种或者多种。同时，步骤1)中所述碱是指碳酸锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、三丁胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)等其中的一种。进一步地，在步骤1)中所述化合物II与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:0.8至1:2.0，优选1:1.2；反应的温度为0℃-60℃，优选为40℃。进一步地，在步骤1)中所述化合物III粗品的重结晶溶剂为乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、正己烷、正庚烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、石油醚、甲苯等其中的一种或者多种。在步骤2)中所述溶剂是指四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、甲苯、正己烷、N,N-二甲基甲酰胺等其中的一种或者多种；步骤2)中所述碱是指叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠、氢化钾、正丁基锂等其中的一种。同时，步骤2)中所述2-溴乙酸酯为2-溴乙酸烷基酯或2-溴乙酸芳基酯，优选2-溴乙酸乙酯。进一步地，在步骤2)中所述化合物III与2-溴乙酸酯的摩尔比在1:0.8至1:2之间；同时，反应的温度在-40℃至40℃之间，优选0℃。进一步地，在步骤2)中所述碱与化合物III的摩尔比为1:1至1:2，优选1:1.3。进一步地，在步骤2)中所述化合物IV粗品的重结晶溶剂为乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、正己烷、正庚烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、石油醚、甲苯等其中的一种或者多种。在步骤3)中所述溶剂是水、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环等溶剂中的一种或者多种。同时，步骤3)中所述还原剂是硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、硼氢化锌、硼氢化钙、氢化铝锂、红铝等还原剂中的一种。进一步地，在步骤3)中化合物IV与还原剂的摩尔比在1:0.8至1:5之间，还原温度在-10℃至60℃之间。在步骤4)中所述溶剂是乙二醇、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、丙酮、丁酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯等溶剂中的一种或者它们之间组成的混合溶剂。同时，步骤4)中所述脱Boc试剂是乙二醇、三氟乙酸、盐酸甲醇溶液、盐酸乙醇溶液、盐酸异丙醇溶液、高氯酸、98％硫酸、85％磷酸、对甲苯磺酸、溴化锌、氯化锌、氯化铁、氯化亚锡等其中的一种。进一步地，在步骤4)中所述脱Boc试剂为乙二醇时，脱Boc反应的温度为50℃至150℃之间，优选为110℃。进一步地，在步骤4)中所述脱Boc试剂为三氟乙酸、盐酸甲醇溶液、盐酸乙醇溶液、盐酸异丙醇溶液、高氯酸、磷酸、对甲苯磺酸等质子酸；脱boc反应的温度为-20℃至20℃；同时，脱boc反应的溶剂为丙酮或甲醇的一种或多种。进一步地，在步骤4)中所述脱Boc试剂为溴化锌、氯化锌、氯化铁、氯化亚锡等路易斯酸；脱boc反应的温度为-20℃至50℃；同时脱boc本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.替卡格雷中间体化合物I的制备方法，其特征在于包括如下步骤:/n1)化合物II与二碳酸二叔丁酯在溶剂及碱存在下发生反应，粗品重结晶得到化合物III；/n

【技术特征摘要】
1.替卡格雷中间体化合物I的制备方法，其特征在于包括如下步骤:
1)化合物II与二碳酸二叔丁酯在溶剂及碱存在下发生反应，粗品重结晶得到化合物III；



2)化合物III在溶剂及碱存在下与2-溴乙酸酯发生反应，得到的粗品进行重结晶，得到化合物IV：



3)化合物IV在溶剂中与还原剂反应，得到化合物V：



4)化合物V在溶剂中与脱Boc试剂反应，得到化合物I；





2.如权利要求1所述化合物I的制备方法，其特征在于步骤1)所述化合物II和二碳酸二叔丁酯的投料摩尔比为1:0.8至1:2.0；同时，步骤1)所述碱选自水、碳酸锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、三丁胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)中的一种或多种。


3.如权利要求1所述化合物I的制备方法，其特征在于步骤2)所述碱是指叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠、氢化钾、正丁基锂中的一种或多种。


4.如...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈洪斌，谢太阳，林义，
申请(专利权)人：浙江乐普药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33