一种制备利马前列腺素的关键中间体及其应用制造技术

本发明专利技术提供了合成利马前列腺素的关键中间体式V所示化合物，式中，R2选自：C1–C8的直链或支链烷基、三氟甲基、三氯甲基、和烯丙基。本发明专利技术还提供了利用该化合物合成利马前列腺素的路线。该路线具有合成步骤少、合成效率高、生产成本低等优点。

Key intermediate for preparing prostaglandin of Lima and its application

The present invention provides a compound of the key intermediate V for the synthesis of prostaglandins in Lima. In the formula, R2 is selected from the group consisting of C1 - C8 straight chain or branched alkyl group, three fluorine methyl group, three chloromethyl group, and allyl group. The invention also provides a method for synthesizing prostaglandin in Lima by using the compound. The route has the advantages of less synthesis steps, high synthesis efficiency, low production cost and so on.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及化学合成领域。具体地说，本专利技术涉及一种制备利马前列腺素的关键中间体，以及该中间体的制备方法和该中间体在制备利马前列腺素中的应用。
技术介绍
利马前列腺素(Limaprost)化学名称为(E)-7-[(1R,2R,3R)-3-羟基-2-[(3S,5S)-(E)-3-羟基-5-甲基-1-壬烯基]-5-氧代环戊基]-2-庚酸。英文化学名称：(E)-7-[(1R,2R,3R)-3-hydroxy-2-[(3S,5S)-(E)-3-hydroxy-5-methyl-1-noneyl]-5-oxocyclopentyl]-2-heptenoicacid,结构式如下所示：利马前列腺素为前列腺素E1的衍生物，可增加环磷酸腺苷(cAMP)含量、抑制血栓素A2(TXA2)生成，具有血管扩张、增加血流和抑制血小板凝集与黏附的作用，动物实验表明可增加神经血流量、改善神经机能。临床上用于改善血栓闭塞性脉管炎引发的各类缺血性症状，如溃疡，疼痛、冷感；以及改善后天性腰椎管狭窄症的主观症状(疼痛和麻木感)和行走能力。利马前列腺素的合成以不同的手性起始原料开始，经不同路径合成。例如US4294849；JP59128370；TetrahedronLetters(1993),34(40),6427-30；ChemistryLetters(1992),(10),2095-8等文献均详细地描述了各路线的制备方法。此外，CN102875586；WO2014/040457等专利文献作出了部分改进，提高了收率。流程1此制备方法起始手性原料无商业化供应，路线采用三组分偶合方法，操作条件复杂，较难控制，且反应后的三组分对接产物，收率较低，杂质较多，纯化复杂。且每部均需要柱层析分离纯化。产业化较难实现。经济性差。流程2此制备过程采用两个金属试剂偶联的双组分反应分别形成α和ω两条侧链，后续的步骤有所缩短，但起始物料的合成及侧链的合成仍有大量的合成步骤，其中两处偶联增加的合成难度，对工艺控制和操作要求较高。工业生产放大困难。流程3:此路线为以Coreylactonediol(CAS:32233-40-2)为起始原料(有商业供应)，经过八步反应得到中间体A，再经过十步反应得到利马前列腺素。此过程中得到四个非对映异构体组成的混合物，该混合物经过柱层析多次分离得到目标产物，合成效率极低且纯化困难。过程要使用毒性较大的二苯二硒试剂，实验操作及环保性较差。因此，本领域需要开发一种生产成本低，过程高效，操作方便，适合工业化生产的利马前列腺素关键中间体化合物，以及相应的制备利马前列腺素的合成工艺。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种全新的利马前列腺素关键中间体。本专利技术的另一目的是提供利用本专利技术的中间体制备利马前列腺素的方法。在第一方面，本专利技术提供式V所示化合物：式中，R2选自：C1–C8的直链或支链烷基、三氟甲基、三氯甲基、和烯丙基。在第二方面，本专利技术提供本专利技术第一方面所述化合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：(1)将式III所示化合物与酯还原剂反应生成式IV所示化合物；(2)利用式IV化合物与WITTIG试剂反应制备式V化合物；R1选自：C1–C4的直链或支链烷基；优选甲基。在一优选例中，步骤(1)中所述的酯还原剂选自：二异丁基氢化铝、或其他氢化铝衍生化试剂的组合；优选二异丁基氢化铝。在一优选例中，步骤(1)的反应中，反应温度控制在-90℃～-70℃，二异丁基氢化铝的用量摩尔比控制在2-4:1，优选3:1(二异丁基氢化铝:式III所示化合物)。在具体的实施方式中，在步骤(2)中，所述WITTIG试剂选自磷酰基乙酸三乙酯、磷酰基乙酸甲酯二乙酯、磷酰基乙酸甲酯二异丙酯,磷酰基乙酸烯丙酯二乙酯或其他磷酰基乙酸衍生物；优选：磷酰基乙酸甲酯二乙酯、磷酰基乙酸烯丙酯二乙酯。在具体的实施方式中，所述WITTIG反应中碱与式IV所示化合物的用量摩尔比为1.3:1到2:1；碱的浓度为10-30％；反应温度为-10℃到0℃。在具体的实施方式中，所述WITTIG反应中碱与式IV所示化合物的用量摩尔比为1.3:1；碱的浓度为30％；反应温度为-5℃。在优选的实施方式中，所述碱是氢氧化钠。在第三方面，本专利技术提供本专利技术第一方面所述化合物的用途，用于制备利马前列腺素。在第四方面，本专利技术提供一种制备利马前列腺素的方法，所述方法包括以下步骤：(1)将式III所示化合物与酯还原剂反应生成式IV所示化合物；(2)利用式IV化合物与WITTIG试剂反应制备式V化合物；(3)式V化合物经重排和异构化合成式VII所示化合物(4)利用式VII所示化合物最终制备得到利马前列腺素；式中，R1选自：C1–C4的直链或支链烷基；优选甲基；R2如上文所限定。在优选的实施方式中，在步骤(1)中的酯还原剂选自：二异丁基氢化铝、或其他氢化铝衍生化试剂的组合；优选二异丁基氢化铝。在优选的实施方式中，在步骤(1)的反应中，反应温度控制在-90℃～-70℃，二异丁基氢化铝的用量摩尔比控制在2-4:1，优选3:1(二异丁基氢化铝:式III所示化合物)。在具体的实施方式中，在步骤(2)中，所述WITTIG试剂选自磷酰基乙酸三乙酯、磷酰基乙酸甲酯二乙酯、磷酰基乙酸甲酯二异丙酯,磷酰基乙酸烯丙酯二乙酯或其他磷酰基乙酸衍生物；优选：磷酰基乙酸甲酯二乙酯、磷酰基乙酸烯丙酯二乙酯。在具体的实施方式中，所述WITTIG反应中碱与式IV所示化合物的用量摩尔比为1.3:1到2:1；碱的浓度为10-30％；反应温度为-10℃到0℃。在具体的实施方式中，所述WITTIG反应中碱与式IV所示化合物的用量摩尔比为1.3:1；碱的浓度为30％；反应温度为-5℃。在优选的实施方式中，所述碱是氢氧化钠。在优选的实施方式中，在步骤(3)中，所述的重排反应先在含100％水或与有机溶剂混合的水性介质中，反应的PH维持在2.5至6.5的范围内，于60℃至200℃反应，再在水合氯醛和三乙胺的条件下反应。在优选的实施方式中，所述方法包括以下步骤：(1)将式III所示化合物与酯还原剂反应生成式IV所示化合物：(2)利用式IV所示化合物与WITTIG试剂反应合成式V所示化合物：(3)式V所示化合物经重排和异构化合成式VII所示化合物：(4)式VII所示化合物经酶拆分、水解形成式VIII所示化合物：(5)式VIII本文档来自技高网...

【技术保护点】
式V所示化合物：式中，R2选自：C1–C8的直链或支链烷基、三氟甲基、三氯甲基、和烯丙基。

【技术特征摘要】
1.式V所示化合物：
式中，
R2选自：C1–C8的直链或支链烷基、三氟甲基、三氯甲基、和烯丙基。
2.权利要求1所述化合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：
(1)将式III所示化合物与酯还原剂反应生成式IV所示化合物；
(2)利用式IV化合物与WITTIG试剂反应制备式V化合物；
R1选自：C1–C4的直链或支链烷基；优选甲基。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述WITTIG试
剂选自磷酰基乙酸三乙酯、磷酰基乙酸甲酯二乙酯、磷酰基乙酸甲酯二异丙酯,
磷酰基乙酸烯丙酯二乙酯或其他磷酰基乙酸衍生物；优选：磷酰基乙酸甲酯二
乙酯、磷酰基乙酸烯丙酯二乙酯。
4.如权利要求2或3所述的方法，其特征在于，所述WITTIG反应中碱与式
IV所示化合物的用量摩尔比为1.3:1到2:1；碱的浓度为10-30％；反应温度为-10
℃到0℃。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述WITTIG反应中碱与式IV
所示化合物的用量摩尔比为1.3:1；碱的浓度为30％；反应温度为-5℃。
6.如权利要求1所述化合物的用途，用于制备利马前列腺素。

【专利技术属性】
技术研发人员：刘向群，李强，陈宣福，
申请(专利权)人：常州博海威医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32