一种制备咪达普利关键中间体及其衍生物的方法技术

技术编号:13333248 阅读:110 留言:0更新日期:2016-07-12 03:15
本发明专利技术提供了一种制备咪达普利关键中间体及其衍生物式Ⅰ的方法,由(4S)-3-取代基-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸酯衍生物Ⅱ与N-[(S)-1-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐Ⅲ或N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸Ⅳ在非质子性溶剂中由锂盐催化反应即得。本发明专利技术的优点是反应条件温和,反应速度快,收率高,污染小,有广泛的应用前景;其中R2为氢原子、碱金属及碱土金属原子、C1~C4烷烃基、苄基,当R2为氢原子时,该产物即为咪达普利。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术具体涉及化学制药领域。具体涉及一种制备咪达普利关键中间体及其衍生物的方法
技术介绍
咪达普利是一种长效口服血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂,可抑制血管紧张素转化酶活性。中国专利CN200710038655.8中提供的方法是以式Ⅱ(4S)-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸酯(R1为氢原子)与式ⅢN-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐为原料,于有机溶剂中在碱性条件下反应制得咪达普利关键中间体及其衍生物。该法实际操作中需在0℃以下反应,然后升温至20℃继续反应,并且有严格的加料循序与加料时间,操作复杂,在化工应用中存在一定缺陷。美国专利US4508727公开了一种方法,即以式ⅣN-[(S)-1-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸为原料先合成其琥珀酰亚胺酯,再与式Ⅱ(4S)-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸酯(R1为氢原子)在碱性条件下缩合制得咪达普利关键中间体及其衍生物。该法反应温度为-40~0℃,条件较苛刻,而且收率较低(<50%),不适宜工业化大生产。印度专利WO2007029267A1中提供的方法是以式Ⅱ(4S)-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸酯(R1为氢原子)与式ⅢN-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐为原料,在四氢呋喃中反应制得咪达普利关键中间体及其衍生物。该法需在-50~-45℃反应,并且两种原料均需分别溶于四氢呋喃(-50~-45℃),然后再混合、反应,操作较为繁琐,反应条件较苛刻,不适宜工业化大生产。
技术实现思路
<br>本专利技术的目的旨在克服上述现有技术的不足之处,提供一种制备成本低、操作简便、适合工业生产的咪达普利关键中间体及其衍生物的制备方法。本专利技术所提供的制备方法为:将化合物Ⅱ(4S)-3-取代基-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸叔丁酯与化合物ⅢN-[(S)-1-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐或化合物ⅣN-[(S)-1-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸反应即得。本专利技术提供的化合物Ⅰ的具体制备方法为:化合物Ⅱ、化合物Ⅲ(或化合物Ⅳ)于非质子溶剂中在锂盐催化作用下反应即得。其中所述反应中化合物Ⅱ的取代基R1为常用氨基保护基,苄氧羰基、叔丁基羰基、对甲苯磺酰基、甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基;取代基R2为氢原子、碱金属及碱土金属原子、C1~C4烷烃基、苄基,当R2为氢原子时,该产物即为咪达普利。所述反应中用于催化作用的锂盐为:氟化锂、氯化锂、溴化锂、碘化锂、高氯酸锂、硫酸锂、碳酸锂、枸橼酸锂、醋酸锂或苯甲酸锂,优选溴化锂。所述反应中的化合物Ⅱ与锂盐的摩尔比为1:0.9~1.5;优先为1:1.05~1.20。所述反应的原料为:化合物Ⅱ与化合物Ⅲ或化合物Ⅱ与化合物Ⅳ,优选为化合物Ⅱ与化合物Ⅲ。化合物Ⅱ与化合物Ⅲ(或化合物Ⅳ)的摩尔比为1:0.9~1.5,优先为1:1.05~1.20。所述反应中的非质子溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯、乙腈、二氧六环、取代或未取代苯,优选为乙酸乙酯或取代苯,更优先为甲苯或二甲苯。所述反应中的溶剂的用量为化合物Ⅱ与溶剂的质量比为1:4~20,优选1:5~7。所述反应适宜的温度为25℃~回流,优选70~90℃。根据本专利技术的方法,可以制备其相应的消旋或其它构型化合物Ⅰ,但必须采用不同构型的原料。本专利技术提供的咪达普利关键中间体及其衍生物的方法具有操作简便,反应速度较快,污染小,适宜工业生产等特点,有明显的环保及成本优势。为了充分说明本专利技术的制备方法,以下实施例仅供举例说明和特例代表,不应被解释或理解为对本专利技术保护范围的限制。具体实施例:实施例1将16g(4S)-3-苄氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸叔丁酯、17.5gN-[(S)-1-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐和4.35g溴化锂加入到100g甲苯中,升温至70-80℃反应3小时。反应完毕,经后处理得15.1g无色浆状(4S)-1-甲基-3{(2S)-2-[N-[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]丙酰本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备咪达普利关键中间体及其衍生物式Ⅰ的方法,由式Ⅱ(4S)‑3‑取代基‑1‑甲基‑2‑氧代咪唑烷‑4‑羧酸酯与式ⅢN‑[(S)‑1‑乙氧羰基‑3‑苯丙基]‑L‑丙氨酸‑N‑羧酸酐或式ⅣN‑[(S)‑1‑乙氧羰基‑3‑苯丙基]‑L‑丙氨酸在催化剂的作用下,于非质子性溶剂中,反应得化合物Ⅰ;其特征在于所述催化剂为锂盐;    其中R1为常用氨基保护基,苄氧羰基、叔丁氧羰基、对甲苯磺酰基、甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基;优选为苄氧羰基、叔丁氧羰基;R2为氢原子、碱金属及碱土金属原子、C1~C4烷烃基、苄基,R2优选为叔丁基、苄基;当R2为氢原子时,该产物即为咪达普利。

【技术特征摘要】
1.一种制备咪达普利关键中间体及其衍生物式Ⅰ的方法,由式Ⅱ(4S)-3-取代基-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸酯与式ⅢN-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐或式ⅣN-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸在催化剂的作用下,于非质子性溶剂中,反应得化合物Ⅰ;其特征在于所述催化剂为锂盐;
其中R1为常用氨基保护基,苄氧羰基、叔丁氧羰基、对甲苯磺酰基、甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基;优选为苄氧羰基、叔丁氧羰基;R2为氢原子、碱金属及碱土金属原子、C1~C4烷烃基、苄基,R2优选为叔丁基、苄基;当R2为氢原子时,该产物即为咪达普利。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于所述反应中作为催化剂的锂盐为氟化锂、氯化锂、溴化锂、碘化锂、高氯酸锂、硫酸锂、碳酸锂,优先为溴化锂。
3.根据权利要求2所述的方法,其特征在于所述反应中化合物Ⅱ与锂盐的摩尔比为1:0.9~1.5,优先为1:1.05...

【专利技术属性】
技术研发人员:朱志宏卜振军肖稳定
申请(专利权)人:湖南九典制药股份有限公司
类型:发明
国别省市:湖南;43

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