【技术实现步骤摘要】
本专利技术具体涉及化学制药领域。具体涉及一种制备咪达普利关键中间体及其衍生物的方法。
技术介绍
咪达普利是一种长效口服血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂,可抑制血管紧张素转化酶活性。中国专利CN200710038655.8中提供的方法是以式Ⅱ(4S)-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸酯(R1为氢原子)与式ⅢN-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐为原料,于有机溶剂中在碱性条件下反应制得咪达普利关键中间体及其衍生物。该法实际操作中需在0℃以下反应,然后升温至20℃继续反应,并且有严格的加料循序与加料时间,操作复杂,在化工应用中存在一定缺陷。美国专利US4508727公开了一种方法,即以式ⅣN-[(S)-1-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸为原料先合成其琥珀酰亚胺酯,再与式Ⅱ(4S)-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸酯(R1为氢原子)在碱性条件下缩合制得咪达普利关键中间体及其衍生物。该法反应温度为-40~0℃,条件较苛刻,而且收率较低(<50%),不适宜工业化大生产。印度专利WO2007029267A1中提供的方法是以式Ⅱ(4S)-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸酯(R1为氢原子)与式ⅢN-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐为原料,在四氢呋喃中反应制得咪达普利关键中间体及其衍生物。该法需在-50~-45℃反应,并且两种原料均需分别溶于四氢呋喃(-50~-45℃),然后再混合、反应,操作较为繁琐,反应条件较苛刻,不适宜工业化大生产。
技术实现思路
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【技术保护点】
一种制备咪达普利关键中间体及其衍生物式Ⅰ的方法,由式Ⅱ(4S)‑3‑取代基‑1‑甲基‑2‑氧代咪唑烷‑4‑羧酸酯与式ⅢN‑[(S)‑1‑乙氧羰基‑3‑苯丙基]‑L‑丙氨酸‑N‑羧酸酐或式ⅣN‑[(S)‑1‑乙氧羰基‑3‑苯丙基]‑L‑丙氨酸在催化剂的作用下,于非质子性溶剂中,反应得化合物Ⅰ;其特征在于所述催化剂为锂盐; 其中R1为常用氨基保护基,苄氧羰基、叔丁氧羰基、对甲苯磺酰基、甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基;优选为苄氧羰基、叔丁氧羰基;R2为氢原子、碱金属及碱土金属原子、C1~C4烷烃基、苄基,R2优选为叔丁基、苄基;当R2为氢原子时,该产物即为咪达普利。
【技术特征摘要】
1.一种制备咪达普利关键中间体及其衍生物式Ⅰ的方法,由式Ⅱ(4S)-3-取代基-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸酯与式ⅢN-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐或式ⅣN-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸在催化剂的作用下,于非质子性溶剂中,反应得化合物Ⅰ;其特征在于所述催化剂为锂盐;
其中R1为常用氨基保护基,苄氧羰基、叔丁氧羰基、对甲苯磺酰基、甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基;优选为苄氧羰基、叔丁氧羰基;R2为氢原子、碱金属及碱土金属原子、C1~C4烷烃基、苄基,R2优选为叔丁基、苄基;当R2为氢原子时,该产物即为咪达普利。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于所述反应中作为催化剂的锂盐为氟化锂、氯化锂、溴化锂、碘化锂、高氯酸锂、硫酸锂、碳酸锂,优先为溴化锂。
3.根据权利要求2所述的方法,其特征在于所述反应中化合物Ⅱ与锂盐的摩尔比为1:0.9~1.5,优先为1:1.05...
【专利技术属性】
技术研发人员:朱志宏,卜振军,肖稳定,
申请(专利权)人:湖南九典制药股份有限公司,
类型:发明
国别省市:湖南;43
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