本发明专利技术提供了合成利马前列腺素的关键中间体式B所示化合物，式中，R1选自叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三乙基硅基、三甲基硅基或四氢吡喃基；R2选自叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三乙基硅基、三甲基硅基或四氢吡喃基；R4选自乙酰基，氯乙酰基、甲氧基乙酰基、苯甲酰基或取代苯甲酰基；和R6选自-CH2OH或-CHO。本发明专利技术还提供了利用该化合物合成利马前列腺素的路线。该路线具有制备过程手性控制较好，通过多次Wittig反应构建双键结构，过程高效，生产成本低等优点。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及化学合成领域。具体地说，本专利技术涉及制备利马前列腺素的关键中间体，以及利用所述中间体制备利马前列腺素的方法和所述中间体在制备利马前列腺素中的应用。
技术介绍
利马前列腺素(Limaprost)化学名称为(E)-7-[(1R,2R,3R)-3-羟基-2-[(3S,5S)-(E)-3-羟基-5-甲基-1-壬烯基]-5-氧代环戊基]-2-庚酸。英文化学名称：(E)-7-[(1R,2R,3R)-3-hydroxy-2-[(3S,5S)-(E)-3-hydroxy-5-methyl-1-noneyl]-5-oxo cyclopentyl]-2-heptenoic acid,结构式如下所示：利马前列腺素为前列腺素E1的衍生物，可增加环磷酸腺苷(cAMP)含量、抑制血栓素A2(TXA2)生成，具有血管扩张、增加血流和抑制血小板凝集与黏附的作用，动物实验表明可增加神经血流量、改善神经机能。临床上用于改善血栓闭塞性脉管炎引发的各类缺血性症状，如溃疡，疼痛、冷感；以及改善后天性腰椎管狭窄症的主观症状(疼痛和麻木感)和行走能力。利马前列腺素的合成以不同的手性起始原料开始，经不同路径合成。例如US4294849；JP59128370；Tetrahedron Letters(1993),34(40),6427-30；Chemistry Letters(1992),(10),2095-8等文献均详细地描述了各路线的制备方法。此外，CN102875586；WO2014/040457等专利文献作出了部分改进，提高了收率。流程1此制备方法起始手性原料无商业化供应，路线采用三组分偶合方法，操作条件复杂，较难控制，且反应后的三组分对接产物，收率较低，杂质较多，纯化复杂。且每部均需要柱层析分离纯化。产业化较难实现。经济性差。流程2此制备过程采用两个金属试剂偶联的双组分反应分别形成α和ω两条侧链，后续的步骤有所缩短，但起始物料的合成及侧链的合成仍有大量的合成步骤，其中两处偶联增加的合成难度，对工艺控制和操作要求较高。工业生产放大困难。流程3:此路线为以Coreylactone diol(CAS:32233-40-2)为起始原料(有商业供应)，经过八步反应得到中间体A，再经过十步反应得到利马前列腺素。此过程中得到四个非对映异构体组成的混合物，该混合物经过柱层析多次分离得到目标产物，合成效率极低且纯化困难。过程要使用毒性较大的二苯二硒试剂，实验操作难度大及环保性较差。因此，本领域需要开发生产成本低，过程高效，操作方便，适合工业化生产的利马前列腺素关键中间体化合物，以及相应的制备利马前列腺素的合成工艺。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种生产成本低，过程高效，操作方便，适合工业化生产的利马前列腺素关键中间体化合物，以及相应的利用所述中间体制备利马前列腺素的合成工艺。在第一方面，本专利技术提供式B所示化合物：式中，R1选自叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三乙基硅基、三甲基硅基或四氢吡喃基；R2选自叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三乙基硅基、三甲基硅基或四氢吡喃基；R4选自乙酰基，氯乙酰基、甲氧基乙酰基、苯甲酰基或取代苯甲酰基；和R6选自-CH2OH或-CHO。在第二方面，本专利技术提供本专利技术第一方面所述化合物的制备方法，包括以下步骤：(1)式VI所示化合物与WITTIG试剂反应得到式VII所示化合物；和(2)式VII所示化合物经酰基化试剂保护羟基得到式VIII所示化合物(3)式VIII所示化合物利用催化剂进行选择性双键还原及R3保护基的脱除得
到式IX所示化合物，所述方法如以下反应式所示：(4)式IX所示化合物经氧化试剂氧化后得到式X所示化合物；式中，R1、R2、和R4如权利要求1所限定；和R3选自苄基或取代的苄基。在具体的实施方式中，在步骤(3)中，所述选择性双键还原及R3保护基的脱除利用催化氢化进行，催化氢化的催化剂是5％Pd/C或10％Pd/C，优选10％Pd/C；和/或所述选择性双键还原及R3保护基的脱除的反应温度控制在-40℃～-20℃，优选-30℃；反应压力控制在0.1～1atm H2，优选1atm H2；反应在乙酸乙酯中进行。在具体的实施方式中，在步骤(4)中，所述氧化利用的氧化剂选自：Dess-Martin试剂、DMSO-草酰氯、TEMPO-NaOCl、TEMPO-TCCA或TEMPO与其他氧化剂的组合，优选Dess-Martin试剂；和/或所述氧化反应中，式IX所示化合物与氧化剂的摩尔比为1:1.2–1:1.5，优选1:1.5；反应温度控制在10～30℃，优选20～30℃，最优选25℃。在优选的实施方式中，步骤(1)中的Wittig试剂为R3O(CH2)3P+Ph3Br-，R3为苄基或取代苄基；和/或步骤(2)中的所述酰基化试剂是醋酸酐、乙酰氯，氯乙酰氯，甲氧基乙酰氯，苯甲酰氯；优选醋酸酐、乙酰氯或苯甲酰氯；最优选醋酸酐。在优选的实施方式中，如以下反应式所示，式V所示化合物经酯还原剂还原制得式VI所示化合物：在优选的实施方式中，所述酯还原剂选自二异丁基氢化铝或其他氢化铝衍生化试剂的组合。在优选的实施方式中，如以下反应式所示，式IV所示化合物经羟基保护试剂保护得到式V所示化合物：在优选的实施方式中，所述羟基保护试剂为叔丁基二甲基氯硅烷，叔丁基二苯基氯硅烷，三乙基氯硅烷，三甲基氯硅烷或二氢吡喃。在优选的实施方式中，式V所示化合物通过重结晶，OR2手性纯度大于99.0％。在优选的实施方式中，如以下反应式所示，式III所示化合物与不对称还原试剂反应得到式IV所示化合物：在优选的实施方式中，不对称还原试剂为DIP Chloirde或Corey催化剂CBS。在优选的实施方式中，式VIII所示化合物的选择性双键还原在乙酸乙酯中进行。在具体的实施方式中，如以下反应式所示，利用式IX所示化合物制备式X所示化合物：其中，式IX所示化合物用Dess-Martin试剂氧化，式IX所示化合物与氧化剂的摩尔比为1:1.5；反应温度控制在25℃；制得式X所示化合物。在第三方面，本专利技术提供本专利技术第一方面所述化合物的用途，用于合成利马前列腺素。在第四方面，本专利技术提供一种合成利马前列腺素的方法，所述方法包括以下步骤：(1)式VI所示化合物与WITTIG试剂反应得到式VII所示化合物；(2)式VII所示化合物经酰基化试剂保护羟基得到式VIII所示化合物；(3)式VIII所示化合物利用催化剂进行选择性双键还原及R3保护基的脱除得到式IX所示化合物；(4)式IX所示化合物经氧化试剂氧化后得到式X所示化合物，式X所示化合
物与Wittig试剂反应得到式XI所示化合物；(5)利用式XI所示化合物最终制备得到利马前列腺素；式中，R1、R2、R3和R4如权利要求1所限定；R5为C1-C4直链或支链烷基。在具体的实施方式中，在步骤(3)中，所述选择性双键还原及R3保护基的脱除利用催化氢化进行，催化氢化的催化剂是5％Pd/C或10％Pd/C，优选10％Pd/C；和/或所述选择性双键还原及R3保护基的脱除的反应温度控制在-40℃～-20℃，优选-30℃；反应压力控制在0.1～1atm H2，优选1atm H2；反应在乙酸乙酯本文档来自技高网...
【技术保护点】
式B所示化合物：式中，R1选自叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三乙基硅基、三甲基硅基或四氢吡喃基；R2选自叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三乙基硅基、三甲基硅基或四氢吡喃基；R4选自乙酰基，氯乙酰基、甲氧基乙酰基、苯甲酰基或取代苯甲酰基；和R6选自‑CH2OH或‑CHO。
【技术特征摘要】
1.式B所示化合物：式中，R1选自叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三乙基硅基、三甲基硅基或四氢吡喃基；R2选自叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三乙基硅基、三甲基硅基或四氢吡喃基；R4选自乙酰基，氯乙酰基、甲氧基乙酰基、苯甲酰基或取代苯甲酰基；和R6选自-CH2OH或-CHO。2.权利要求1所述化合物的制备方法，包括以下步骤：(1)式VI所示化合物与WITTIG试剂反应得到式VII所示化合物；和(2)式VII所示化合物经酰基化试剂保护羟基得到式VIII所示化合物(3)式VIII所示化合物利用催化剂进行选择性双键还原及R3保护基的脱除得到式IX所示化合物，所述方法如以下反应式所示：(4)式IX所示化合物经氧化试剂氧化后得到式X所示化合物；式中，R1、R2、和R4如权利要求1所限定；和R3选自苄基或取代的苄基。3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述选择性双键还原及R3保护基的脱除利用催化氢化进行，催化氢化的催化剂是5％Pd/C或10％Pd/C，优选10％Pd/C；和/或所述选择性双键还原及R3保护基的脱除的反应温度控制在-40℃～-20℃，优选-30℃；反应压力控制在0.1～1atm H2，优选1atm H2；反应在乙酸乙酯中进行。4.如权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤(4)中，所述氧化利用的氧化剂选自：Dess-Martin试剂、DMSO-草酰氯、TEMPO-NaOCl、TEMPO-TCCA或TEMPO与其他氧化剂的组合，优选Dess-Martin试剂；和/或在所述氧化反应中，式IX所示化合物与氧化剂的摩尔比为1:1.2–1:1.5，优选1:1.5；反应温度控制在10～30℃，优选20～30℃，最优选25℃。5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，在步骤(4)中，所述氧化利用的氧化剂是Dess-Martin试剂；在所述氧化反应中，式IX所示化合物与氧化剂的摩尔比为1:1.5；反应温度控制在25℃。6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，如以下反应式所示...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘向群，李强，陈宣福，
申请(专利权)人：常州博海威医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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