制备贝前列腺素的新中间体及其制备方法技术

本发明专利技术提供式I所示化合物及其制备方法。式I所示化合物是可用于制备贝前列腺素的结构全新的中间体。利用该中间体合成贝前列腺素钠能够显著缩短前列腺素的合成步骤、提高合成效率、显著降低生产成本，从而具备显著的经济效益和社会价值。

A new intermediate for preparing prostaglandin prostaglandin and its preparation

The present invention provides the compounds shown in the formula I and the preparation method thereof. The compounds shown in the formula I are new intermediates for the preparation of prostaglandins. The synthesis of prostaglandin sodium with this intermediate can significantly shorten the synthesis steps of prostaglandins, improve the synthesis efficiency, and significantly reduce the production cost, thus having significant economic and social value.

【技术实现步骤摘要】
制备贝前列腺素的新中间体及其制备方法
本专利技术涉及化学合成领域。具体地说，本专利技术涉及一种用于制备贝前列腺素的结构全新的中间体及其制备方法和应用。
技术介绍
贝前列腺素钠是可以通过口服方式使用的前列腺素类药物(ProstacyclinPGI2)。具有抗血小板和扩张血管的作用，临床上广泛用于治疗下肢慢性动脉闭塞性疾病。贝前列腺素钠结构是包含四种立体异构体的外消旋化合物。专利US5202447、JP59134787和JP2003002885描述了贝前列腺素钠的合成方法(见路线1)，该方法以环戊二烯为起始物，合成步骤多，收率极低。路线1：专利WO2004/005274和JP07238046描述了另一条合成路线(见路线2)，该路线以苯酚为起始物，经过溴化，溴丙烯保护后，与呋喃反应后经重排等一系列反应得到产物，该过程收率较路线1高，但其中1,4-加成反应的收率不高，且其中需要用到四氧化锇等毒性较大化学物质进行双键的断裂氧化，反应对合成人员的安全防护要求高、存在操作不便等缺点。路线2：因此，本领域需要开发一种生产成本低、过程高效、操作方便、适合工业化生产的关键中间体化合物，这种中间体能够适用于贝前列腺素钠的合成路线。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种适用于贝前列腺素钠合成的中间体。本专利技术的另一目的在于提供利用所述中间体合成贝前列腺素钠的方法。在第一方面，本专利技术提供式I所示的化合物：式中，R1为硅基保护基；其中R2和R3分别独立为1～6个碳原子的烷基；R4为烯丙基或芳基。在具体的实施方式中，R1为叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三乙基硅基；R2和R3各自独立为甲基或乙基；R4为烯丙基或苯基。在具体的实施方式中，式I所示化合物是以下式Ia或Ib所示化合物：式中，R1、R2、R3和R4如上所述。在第二方面，本专利技术提供式I所示化合物的制备方法，所述方法如以下反应流程所示：式中，R1、R2、R3和R4如上所述。在具体的实施方式中，所述方法包括以下步骤：步骤1：式III与卤代亚铜在THF中于-60℃～-20℃反应形成有机铜盐后，再于-60℃～-20℃与式II反应得式IV；步骤2：式IV溶于甲醇，用四(三苯基)膦钯脱除丙烯基保护，于-10℃～0℃下用金属氢化物还原得式V；步骤3：式V溶于THF中，加入三苯基膦，于-50℃～-20℃加入偶氮缩合剂，并在同温度下反应得式VI；步骤4：9-硼双环(3,3,1)-壬烷(9-BBN)于-10℃～10℃与3-丁酸甲酯反应完成后，加入三苯胂、PdCl2(dppf)2、式VI、甲醇钠，于50℃～60℃反应得式I。在具体的实施方式中，在步骤1中，卤代亚铜试剂为溴化亚酮、碘化亚铜或氯化亚铜，优选碘化亚铜；在步骤2中，金属氢化物为硼氢化锂、硼氢化钾或硼氢化钠，优选硼氢化钠；在步骤3中，偶氮缩合剂为偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二甲酯或偶氮二羧酸二异丙酯，优选偶氮二羧酸二异丙酯。在优选的实施方式中，步骤1的反应温度为-40℃～-30℃。在优选的实施方式中，步骤2的反应温度为-5℃～0℃。在优选的实施方式中，步骤3的反应温度为-35℃～-30℃。在第三方面，本专利技术提供式VII所示化合物的制备方法，所述方法如以下反应流程所示：在具体的实施方式中，所述方法包括在乙酸溶液中将式I所示化合物与三氟化硼乙醚于50℃～70℃反应得到中间态，中间态溶于甲醇和THF的混合液中，加入碳酸氢钾、氟化钾及30％双氧水，于50℃～70℃反应得式VII所示化合物。在第四方面，本专利技术提供本专利技术第一方面所述的式I所示化合物的用途，其用于制备贝前列腺素钠或其中间体。在第五方面，本专利技术提供一种贝前列腺素钠的制备方法，所述方法包括利用本专利技术第一方面所述的式I所示化合物制备式VII所示化合物，然后利用式VII所示化合物制备贝前列腺素钠。应理解，在本专利技术范围内中，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。具体实施方式专利技术人经过广泛而深入的研究，出乎意料地发现一种结构全新的中间体，利用该中间体合成贝前列腺素钠能够显著缩短前列腺素的合成步骤、提高合成效率、显著降低生产成本，从而具备显著的经济效益和社会价值。在此基础上完成了本专利技术。本专利技术的化合物及其制备方法为实现本专利技术的目的，本专利技术提供式I所示的化合物：式中，R1为硅基保护基，例如叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三乙基硅基；R2和R3各自独立为1～6个碳原子的烷基，例如甲基或乙基；R4为烯丙基或芳基，例如苯基。基于本专利技术的式I所示化合物的结构以及贝前列腺素钠结构是包含四种立体异构体的外消旋化合物，本领域技术人员应该知晓，本专利技术的式I化合物是一种外消旋体。例如，在具体的实施方式中，本专利技术的式I所示化合物是包括立体异构体Ia和Ib式中，R1、R2、R3和R4如上所述。本专利技术的式I所示化合物可以通过以下方法制备：其中，R1为叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或三乙基硅基，优选叔丁基二甲基硅基；R2和R3分别独立为甲基或乙基，优选R2和R3均为甲基；R4为烯丙基或苯基，优选苯基。本领域技术人员应该理解，上述的式IV、式V、式VI、式I所示化合物为外消旋体。在具体的实施方式中，本专利技术的式I化合物的合成方法包括：步骤1：氩气保护下，式III与卤代亚铜在THF中于-60℃～-20℃形成有机铜盐后，于-60℃～-20℃加入式II,反应完全后经后处理得到式IV。步骤2：氩气保护下，式IV溶于甲醇，室温下，加入四(三苯基)膦钯反应脱除丙烯基保护后，于-10℃～0℃下加入金属氢化物还原反应完全后，经后处理得到式V。步骤3：氩气保护下，式V溶于THF中加入三苯基膦后，降温至-50℃～-20℃加入偶氮缩合剂，并在同温度下反应完全后，经后处理得到式VI。步骤4：氩气保护下，在THF中加入9-BBN后，降温至-10℃～10℃，加入3-丁酸甲酯的THF溶液，升温至侧链试剂反应完成后，加入三苯胂，PdCl2(dppf)2，继续加入式VI的THF溶液，加入甲醇钠后，升温至50℃～60℃反应16-24小时，反应完全经后处理得到式I。以上步骤中：步骤1中，卤代亚铜试剂为溴化亚酮、碘化亚铜或氯化亚铜，因碘化亚铜催化效果最佳，故优选碘化亚铜。反应温度-60℃～-20℃，优选-40℃～-30℃。步骤2中，金属氢化物为硼氢化锂、硼氢化钾、硼氢化钠。优选硼氢化钠步骤3中，偶氮缩合剂为偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二甲酯、偶氮二羧酸二异丙酯，从缩合剂的活性及稳定性比较，优选偶氮二羧酸二异丙酯。反应温度-50℃～-20℃，优选-40℃～-30℃。在本专利技术的式I所示化合物的基础上，本专利技术进一步提供式VII所示化合物的合成方法，包括以下步骤：式VII所示化合物的具体合成步骤为：在乙酸溶液中加入式I所示化合物及三氟化硼乙醚于550℃～70℃反应12-24小时后，经过后处理得到中间态，中间态溶于甲醇和THF的混合液，加入碳酸氢钾，氟化钾及30％双氧水，将反应液升温至50℃～70℃反应12-24小时后，经后处理得到式VII(外消旋体)。按照现有技术中的方法，例如专利US5202447，CN1680351等专利文献方法，可以利用式VII所示化合物合本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I所示的化合物：

【技术特征摘要】
1.式I所示的化合物：式中，R1为硅基保护基；其中R2和R3分别独立为1～6个碳原子的烷基；R4为烯丙基或芳基。2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1为叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三乙基硅基；R2和R3各自独立为甲基或乙基；R4为烯丙基或苯基。3.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，式I所示化合物是以下式Ia或Ib所示化合物：式中，R1、R2、R3和R4如权利要求1或2所述。4.式I所示化合物的制备方法，所述方法如以下反应流程所示：式中，R1、R2、R3和R4如权利要求1或2所述。5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：步骤1：式III与卤代亚铜在THF中于-60℃～-20℃反应形成有机铜盐后，再于-60℃～-20℃与式II反应得式IV；步骤2：式IV溶于甲醇，用四(三苯基)膦钯脱除丙烯基保护，于-10℃～0℃下用金属氢化物还原得式V；步骤3：式V溶于THF中，加入三苯基膦，于-50℃～-20℃加入偶氮缩合剂，并在同温度下反应得式VI；步骤4：9-硼双环(3,3,1)-壬烷(9-BBN)于-10℃～10℃与3-...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘向群，李强，陈宣福，
申请(专利权)人：常州博海威医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32