一种替卡格雷中间体及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种替卡格雷中间体，其结构如式I所示；一种结构式如式I所示的化合物的制备方法，由化合物II与化合物III进行取代反应制得化合物I,

An intermediate for Cagre and its preparation method

The present invention discloses an intermediate for Cagre, whose structure is as shown in formula I; a method for preparing compounds such as formula I shows that compound II is substituted with compound III to produce compound I,

【技术实现步骤摘要】
一种替卡格雷中间体及其制备方法
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种抗血小板凝集药替卡格雷的新型中间体及其制备方法。
技术介绍
美国专利US6251910和US6525060公开了一系列新的三唑并(4,5-D)嘧啶化合物，其中，替卡格雷是一种新型的，具有选择性的小分子抗凝血药。该药能可逆性地作用于血管平滑肌细胞上的嘌呤2受体亚型P2Y12，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服使用后起效迅速，因此能有效改善急性冠心病患者的症状。替卡格雷化学名为(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙氨基]-5-(硫丙基)-3H-[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇，其化学结构如式(VII)所示:美国专利US6525060首次报道了替卡格雷的制备方法，专利中所报道的制备方法需要使用危险和爆炸性试剂如DIBAL-H、NaH，以及昂贵的四氧化锇，后处理步骤需要用柱层析方法，不适合工业化生产；PCT申请WO2001092263报道了通过2-{[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]-二氧杂环戊-4-基]氧基}-1-乙醇与4,6-二氯-2-(丙硫烷基)-5-嘧啶胺发生取代反应生成一种新型中间体[3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-2-[[6-[[5-氨基-6-氯-2-(丙硫基)-4-嘧啶基]氨基]四氢-2,2-二甲基-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊-4-基]氧基]乙醇，新型中间体在适当酸和亚硝酸盐催化下发生环合反应，环合产物与(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-环丙胺发生偶合反应，偶合产物在酸性条件下发生去保护反应得到式(A)所示的替卡格雷化合物。随后PCT申请WO2010030224报道了WO2001092263改进方法。用这种新型中间体制备替卡格雷的方法，涉及的取代反应、环合反应、偶合反应和去保护反应，所述的反应时间长，过程操作冗长而繁琐，不利于工业化生产。
技术实现思路
本专利技术提供一种用于制备替卡格雷的新型的中间体，所述新型的中间体为如式(I)所示的化合物：其中，R表示含硅原子的羟基保护基，如三甲基硅基，叔丁基二甲基硅基。本专利技术另一方面提供新型中间体(I)所示化合物的制备方法，在碱存在下，由化合物II与化合物III在溶剂中进行取代反应：其中，化合物II中R表示含硅原子的羟基保护基，如三甲基硅基，叔丁基二甲基硅基。所述的取代反应所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、四氢呋喃、乙醚、二氧六环、甲基叔丁基醚、二乙二醇二甲醚、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、丁酮、苯、甲苯、二甲苯中的一种或几种的混合物。所述的取代反应的反应温度为室温至溶剂的回流温度。所述的取代反应所使用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、氢氧化镁、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、二乙胺、二异丙胺中的一种或几种的混合物。本专利技术还提供新型中间体式(I)所示化合物用于制备式(A)所示的替卡格雷化合物的方法，其方法包括以下步骤：a)由化合物I与碱金属亚硝酸盐或有机亚硝酸盐发生环合反应制备得到化合物IV，化合物IV的结构式如下：其中，化合物IV中的R表示含硅原子的羟基保护基，如三甲基硅基，叔丁基二甲基硅基。b)由化合物IV与化合物V进行缩合反应，制得化合物VI，化合物VI结构式如下：c)由化合物VI进行脱保护反应制备得到替卡格雷,结构如式VII所示，用本专利技术所提供的新型中间体制备替卡格雷的方法，反应时间短，后处理简便，产率高纯度高。具体实施方式本专利技术实施例公开了一种替卡格雷的新型中间体，这种中间体的制备方法以及用这种新型中间体制备替卡格雷的方法。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本专利技术。本专利技术的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本
技术实现思路
、精神和范围内对本文所述的方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本专利技术技术。为了进一步理解本专利技术，下面结合实施例对本专利技术进行详细说明。实施例1化合物I的合成将15g化合物II与10g化合物III加入到四氢呋喃中，再加入4g氢氧化钾，加热回流搅拌2小时，TLC点板监控反应完全，加入水和乙酸乙酯，萃取分液，收集有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物经层析硅胶柱分离得到17g化合物I，经LCMS确认，ESIM+1＝491。实施例2化合物IV的合成将17g化合物I加入到甲苯中，再加入15ml冰醋酸，冷却至16℃，缓慢加入5g亚硝酸钠的水溶液，室温搅拌6小时，TLC点板监控反应完全，静置分层，收集有机层，用饱和碳酸钾水溶液洗2遍，直接用于下步反应。实施例3化合物VI的合成将11g化合物V加入到制备化合物IV所得的反应液中，保持体系温度为16℃，加入8g碳酸钾的水溶液，搅拌10小时，TLC点板监控反应完全，收集有机层，用醋酸水溶液洗2遍，再用饱和食盐水洗两遍，直接用于下步反应。实施例4化合物VII的合成将化合物VI的反应液加入到150ml甲醇中，再加入35ml盐酸，室温搅拌4小时，TLC点板反应完全，静置分液，收集水层，加入碳酸钠至Ph＝8,再加入乙酸乙酯萃取，收集有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。浓缩剩余物加入到120ml四氢呋喃中，加入18g四丁基氟化铵，室温搅拌过夜，TLC点板反应完全，加入水和乙酸乙酯萃取分液，收集有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。浓缩剩余物经层析硅胶柱分离得到5.6g黄色化合物VII，即替卡格雷，HPLC大于99.5％。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式I所示的化合物：

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示的化合物：其中，R表示含硅原子的羟基保护基，如三甲基硅基，叔丁基二甲基硅基。2.一种制备如式I所示的化合物的方法，在碱存在下，由化合物II与化合物III在溶剂中进行取代反应：其中，化合物II中R表示含硅原子的羟基保护基，如三甲基硅基，叔丁基二甲基硅基。3.根据权利要求2所述的方法，所述的取代反应所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、四氢呋喃、乙醚、二氧六环、甲基叔丁基醚、二乙二醇二甲醚、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、丁酮、苯、甲苯、二甲苯中的一种或几种的混合物。4.根据权利要求2所述的方法，所述的取代反应的反应温度为室温至溶剂的回流温度。5.根据权利要求2所述的方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：不公告发明人，
申请(专利权)人：湖南华腾制药有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南,43