本发明专利技术涉及一种合成利托那韦中间体的方法，该方法所述的中间体为(S,Z)‑5‑氨基‑2‑(二苄基氨基)‑1,6‑二苯基己‑4‑烯‑3‑酮，采用将L‑苯丙氨酸，水，氢氧化钠混合，加入氯化苄，加入庚烷，用甲醇水溶液洗涤，减压蒸干得到黄色油状物2‑二苄胺基‑3‑苯基丙酸苄酯；在氮气保护下溶于甲基叔丁基醚，在低温条件下与无水乙腈反应，加入氢化钠搅拌，再缓慢滴加格氏试剂，降温，加入无水甲醇水解多余的氨基钠，静置分层，用甲基叔丁基醚提取水层，合并油层浓缩，蒸干得到油状物后，加无水乙醇，过滤，真空干燥，得到白色粉末利托那韦中间体(S,Z)‑5‑氨基‑2‑(二苄基氨基)‑1,6‑二苯基己‑4‑烯‑3‑酮。本发明专利技术所述方法与传统工艺相比，简化反应步骤，降低反应成本，减少有毒试剂的使用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种合成利托那韦中间体的方法，具体涉及合成(S,Z)-5-氨基-2-(二苄基氨基)-1,6-二苯基己-4-烯-3-酮的方法。
技术介绍
(S,Z)-5-氨基-2-(二苄基氨基)-1,6-二苯基己-4-烯-3-酮(RIT-III，化合物4)是合成抗爱滋病类药物重要的中间体，其传统工艺合成路线为：根据相关报道，传统的合成方法是：从化合物1(L-苯丙氨酸)到化合物2(2-二苄胺基-3-苯基丙酸苄酯)过程中通常需要加入无水乙醇(CH3CH2OH)作为相转移催化剂，弱碱性条件是碳酸盐(碳酸钠Na2CO3或者碳酸钾K2CO3)提供的。从化合物2(2-二苄胺基-3-苯基丙酸苄酯)合成化合物3(4-S-N,N-二苄基氨基-3-氧代-5-苯基戊腈)过程中，选用氨基钠(NaNH2)。从化合物3(4-S-N,N-二苄基氨基-3-氧代-5-苯基戊腈)到目标产物化合物4(S,Z)-5-氨基-2-(二苄基氨基)-1,6-二苯基己-4-烯-3-酮，加入的试剂是四氢呋喃(THF)。本专利技术与传统工艺相比较有以下不同点：本专利技术化合物1(L-苯丙氨酸)到化合物2(2-二苄胺基-3-苯基丙酸苄酯)的过程中不再需要无水乙醇(CH3CH2OH)作为相转移催化剂；用氢氧化钠(NaOH)代替碳酸盐(碳酸钠Na2CO3或者碳酸钾K2CO3)，后处理不会析出大量固体，投料量减少，降低成本。本专利技术化合物2(2-二苄胺基-3-苯基丙酸苄酯)直接生成目标产物化合物4(S,Z)-5-氨基-2-(二苄基氨基)-1,6-二苯基己-4-烯-3-酮步骤中，用溶剂甲基叔丁基醚(MTBE)替代四氢呋喃(THF)，大幅度降低成本。并用氢化钠(NaH)取代氨基钠(NaNH2)参与反应，不会产生氨气，继而省略掉蒸馏后化合物3(4-S-N,N-二苄基氨基-3-氧代-5-苯基戊腈)又加溶剂溶解的步骤。
技术实现思路
本专利技术的目的在于，提供合成利托那韦中间体的方法，该方法中涉及的中间体为(S,Z)-5-氨基-2-(二苄基氨基)-1,6-二苯基己-4-烯-3-酮，采用将L-苯丙氨酸，水，氢氧化钠混合，加入氯化苄，加热搅拌反应，冷却去水层，油层加入庚烷，用甲醇水溶液洗涤，减压蒸干得到黄色油状物2-二苄胺基-3-苯基丙酸苄酯；在氮气保护下溶于甲基叔丁基醚，在低温条件下与无水乙腈反应，加入氢化钠搅拌，再缓慢滴加格氏试剂，降温，加入无水甲醇水解多余的氨基钠，过量的格氏试剂用柠檬酸水溶液25％，pH6-7淬灭水解，静置分层，用甲基叔丁基醚提取水层，合并油层浓缩，蒸干得到油状物后，加无水乙醇，过滤，真空干燥，得到白色粉末利托那韦中间体(S,Z)-5-氨基-2-(二苄基氨基)-1,6-二苯基己-4-烯-3-酮。本专利技术所述方法与传统工艺相比，简化反应步骤，降低反应成本，减少有毒试剂的使用。本专利技术所述的一种合成利托那韦中间体的方法，该方法所述的中间体为(S,Z)-5-氨基-2-(二苄基氨基)-1,6-二苯基己-4-烯-3-酮，具体操作按下列步骤进行：a、将L-苯丙氨酸94.2mmol，60g水，21g氢氧化钠混合，加入氯化苄0.442mol，加热温度85℃搅拌反应16小时，冷却去水层，油层加入67g庚烷后，用体积比甲醇:水＝25:75的甲醇水溶液30ml洗涤，减压蒸干得到黄色油状物2-二苄胺基-3-苯基丙酸苄酯；b、将步骤a得到的2-二苄胺基-3-苯基丙酸苄酯94.2mmol在氮气保护下溶于甲基叔丁基醚120g后，在温度-5-0℃条件下与无水乙腈94.3mmol反应，加入体积浓度为50％氢化钠0.296mol搅拌4小时，停止氮气保护，容器内生成4-S-N,N-二苄基氨基-3-氧代-5-苯基戊腈，再缓慢滴加格氏试剂，维持反应体系温度在0-15℃，确定反应完全后，降温至-5-0℃，加入15g无水甲醇水解多余的氨基钠，过量的格氏试剂用柠檬酸水溶液25％，pH6-7淬灭水解，静置分层，用60g甲基叔丁基醚提取水层，合并油层浓缩，蒸干得到油状物后，加50g无水乙醇，温度60℃搅拌至溶液澄清后降温至0℃，过滤，温度45℃真空干燥，得到白色粉末利托那韦中间体(S,Z)-5-氨基-2-(二苄基氨基)-1,6-二苯基己-4-烯-3-酮。具体实施方式下面通过实例对本专利技术进行进一步说明。实施例a、将L-苯丙氨酸(25g，94.2mmol)，60g水，21g氢氧化钠混合，加入氯化苄(56g，0.442mol)加热温度85℃搅拌反应16小时，冷却去水层，油层加入67g庚烷后，用体积比为甲醇:水＝25:75的甲醇水溶液30ml洗涤，减压浓缩蒸干得到64-68g黄色油状物2-二苄胺基-3-苯基丙酸苄酯，回收率98％，含量92％-96％(HPLC)[C18，4.6×250mm，5μm，215nm，乙腈:水(9:1v/v)]，b、将步骤a得到的2-二苄胺基-3-苯基丙酸苄酯(25g，94.2mmol)在氮气保护下溶于甲基叔丁基醚(120g，MTBE)后，在温度-5-0℃条件下与无水乙腈(3.87g，94.3mmol)反应，加入体积浓度为50％氢化钠(7.1g，0.296mol)搅拌4小时，停止氮气保护，容器内生成4-S-N,N-二苄基氨基-3-氧代-5-苯基戊腈，接下来开始缓慢滴加格氏试剂，维持反应体系温度在0-15℃，确定反应完全后，降温至-5-0℃，加入15g无水甲醇水解多余的氨基钠，过量的格氏试剂用柠檬酸水溶液25％，pH6-7淬灭水解，静置分层，用60g甲基叔丁基醚提取水层，合并油层浓缩，蒸干得到油状物后，加50g无水乙醇，温度60℃搅拌至溶液澄清后降温至0℃，过滤，温度45℃真空干燥，得到18g白色粉末利托那韦中间体(S,Z)-5-氨基-2-(二苄基氨基)-1,6-二苯基己-4-烯-3-酮，回收率80％,纯度99％(HPLC),IR(KBr)λ-1:3442.8,3336.3,3177.2,3059.5,3027.4,1599.5,1522.8,1494.07,1451.9,697.1cm-1.1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.76(br,1H,NHC),7.36～7.08(m,20H,ArH),5.05(s,1H,COCH＝CNH2),4.97(br,1H,NHC),3.79(d,2H,NCH2Ar),3.63(d,2H,NCH2Ar),3.47(m,1H,HCCH2Ar),3.40(d,2H,CHCH2Ar),3.13(dd,1H,CHCHAr),2.96(dd,1H,CHCHAr).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ:32.35(1C),42.14(1C),54.25(2C),66.45(1C),96.73(1C),125.56(1C),126.61(2C),127.20(1C),127.92(2C),127.99(4C),128.59(4C),128.75(2C),129.21(2C),129.46(2C),135.74(1C),139.91(2C),140.10(1C),162.99(1C),197.88(1C)。本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种合成利托那韦中间体的方法，其特征在于该方法所述的中间体为(S,Z)‑5‑氨基‑2‑(二苄基氨基)‑1,6‑二苯基己‑4‑烯‑3‑酮，具体操作按下列步骤进行：a、将L‑苯丙氨酸94.2mmol，60g水，21g氢氧化钠混合，加入氯化苄0.442mol，加热温度85℃搅拌反应16小时，冷却去水层，油层加入67g庚烷后，用体积比甲醇:水=25:75的甲醇水溶液30ml洗涤，减压蒸干得到黄色油状物2‑二苄胺基‑3‑苯基丙酸苄酯；b、将步骤a得到的2‑二苄胺基‑3‑苯基丙酸苄酯94.2mmol在氮气保护下溶于甲基叔丁基醚120g后，在温度‑5‑0℃条件下与无水乙腈94.3mmol反应，加入体积浓度为50%氢化钠0.296mol搅拌4小时，停止氮气保护，容器内生成4‑S‑N,N‑二苄基氨基‑3‑氧代‑5‑苯基戊腈，再缓慢滴加格氏试剂，维持反应体系温度在0‑15℃，确定反应完全后，降温至‑5‑0℃，加入15g无水甲醇水解多余的氨基钠，过量的格氏试剂用柠檬酸水溶液25%，pH6‑7淬灭水解，静置分层，用60g甲基叔丁基醚提取水层，合并油层浓缩，蒸干得到油状物后，加50g无水乙醇，温度60℃搅拌至溶液澄清后降温至0℃，过滤，温度45℃真空干燥，得到白色粉末利托那韦中间体(S,Z)‑5‑氨基‑2‑(二苄基氨基)‑1,6‑二苯基己‑4‑烯‑3‑酮。...
【技术特征摘要】
1.一种合成利托那韦中间体的方法，其特征在于该方法所述的中间体为(S,Z)-5-氨基-2-(二苄基氨基)-1,6-二苯基己-4-烯-3-酮，具体操作按下列步骤进行：a、将L-苯丙氨酸94.2mmol，60g水，21g氢氧化钠混合，加入氯化苄0.442mol，加热温度85℃搅拌反应16小时，冷却去水层，油层加入67g庚烷后，用体积比甲醇:水=25:75的甲醇水溶液30ml洗涤，减压蒸干得到黄色油状物2-二苄胺基-3-苯基丙酸苄酯；b、将步骤a得到的2-二苄胺基-3-苯基丙酸苄酯94.2mmol在氮气保护下溶于甲基叔丁基醚120g后，在温度-5-0℃条件下与无水乙腈94.3...
【专利技术属性】
技术研发人员：李洪敏，牟书勇，王志煌，
申请(专利权)人：中国科学院新疆生态与地理研究所，
类型：发明
国别省市：新疆;65
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