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替卡格雷中间体的改进制备方法技术

技术编号:10806390 阅读:124 留言:0更新日期:2014-12-24 12:57
本发明专利技术涉及一种用于制备抗凝血药物替卡格雷的中间体4,6-二卤-2-(丙硫基)嘧啶-5-胺的改进制备方法,以及该中间体用于制备替卡格雷的应用。该方法通过相转移试剂的使用,不仅减少了卤化试剂的用量,减少了有毒物质的排放和处理;而且所得产品的收率高、纯度好,是一种更经济、更绿色、更适合工业应用的制备方法。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术涉及一种用于制备抗凝血药物替卡格雷的中间体4,6-二卤-2-(丙硫基)嘧啶-5-胺的改进制备方法,以及该中间体用于制备替卡格雷的应用。该方法通过相转移试剂的使用,不仅减少了卤化试剂的用量,减少了有毒物质的排放和处理;而且所得产品的收率高、纯度好,是一种更经济、更绿色、更适合工业应用的制备方法。【专利说明】
本专利技术属于有机化学和药学领域,具体涉及一种用于制备抗凝血药物替卡格雷的 中间体4, 6-二卤-2-(丙硫基)嘧啶-5-胺的制备方法,以及该中间体用于制备替卡格雷 的应用。
技术介绍
替卡格雷(Ticagrelor,曾用代号:AZD6140, ARC126532),属于环戊基三唑并嘧啶 类化合物,化学名为:(13,25,31?,55)-3-氨 基}-5-丙硫基-3H-1,2, 3-三唑并嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)-1,2-环戊 二醇,分子式:C23H28F 2N604S,CAS号:274693-27-5,具有如下式I所示的化学结构: 【权利要求】1. 一种式W-2所示化合物的制备方法,该方法包括:式IX所示的5-硝基-2-(丙硫基) 嘧啶-4, 6-二醇在相转移试剂存在下,与氯化试剂或溴化试剂反应,其中R为Cl或Br。2. -种式W-I所示化合物的制备方法,该方法包括:式IX所示的5-硝基-2-(丙硫基) 嘧啶-4, 6-二醇在相转移试剂存在下,与溴化试剂反应,3. 如权利要求1或2所述的方法,其中相转移试剂包括季铵盐或碱类,季磷盐类或冠醚 类。4. 如权利要求3所述的方法,其中相转移试剂包括苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、 四丁基氯化铵、四丁基碘化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化 铵、十四烷基三甲基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵、氢氧化四甲铵、氢氧化三甲基乙基铵、 氯化四苯鱗、氯化十六烷基三丁基鱗、18-冠-6、15-冠-5或环糊精等;优选四丁基溴化铵。5. 如权利要求2所述的方法,其中所制得的式VDI-1化合物进一步经还原并纯化制得式 VI-1化合物;式VI-1化合物与式W化合物或其盐缩合制得式V -1化合物;式V -1化合物 经重氮化成环制得式IV -1化合物;式IV -1化合物与式III化合物或其盐缩合制得式II化合 物;式II化合物经脱保护制得式I替卡格雷,O6. 如权利要求1或2所述的方法,其中溴化试剂包括三溴氧磷或三溴化磷。7. -种由式W-2所示的4, 6-二卤-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶制备高纯度式VI-2所 示的4, 6-二卤-2-(丙硫基)嘧啶-5-胺的方法,该方法包括下述步骤: (1) >4, 6- _齒-5-硝基(丙硫基)啼陡VDI-2经还原试剂还原,得4, 6- _齒_2-(丙 硫基)嘧啶-5-胺VI -2粗品,(2) 、4, 6-二卤-2-(丙硫基)嘧啶-5-胺VI -2粗品经多元羧酸和适宜的碱处理后得到 高纯度的4, 6-二卤-2-(丙硫基)嘧啶-5-胺,其中R为Cl或Br。8. -种由式W-I所示的4, 6-二溴-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶制备高纯度的式VI-I 所示的4, 6-二溴-2-(丙硫基)嘧啶-5-胺的方法,该方法包括: (1 )、4, 6-二溴-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶VDI-1经还原试剂还原,得到4, 6-二溴-5-硝 基-2-(丙硫基)啼陡VI -1粗品,(2)、4, 6-二溴-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶VI -1粗品经多元羧酸和适宜的碱处理后得 到高纯度的4, 6-二溴-2-(丙硫基)嘧啶-5-胺VI -1,9. 如权利要求7或8所述的方法,其中多元羧酸包括L-酒石酸,D-酒石酸,DL-酒石 酸,内消旋酒石酸,L-苹果酸,D-苹果酸,DL-苹果酸,柠檬酸;其中优选L-酒石酸,D-酒石 酸,DL-酒石酸或内消旋酒石酸。10. 如权利要求8所述的方法,其中所制得的式VI -1化合物进一步制得替卡格雷。11. 选自下列的替卡格雷中间体:【文档编号】C07D487/04GK104230818SQ201310223606【公开日】2014年12月24日 申请日期:2013年6月6日 优先权日:2013年6月6日 【专利技术者】赵雄, 袁道义, 付李, 李学超, 罗杰, 程睿, 杨曦, 贾晓曼, 向志祥, 郑伟 申请人:郝聪梅本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式Ⅷ‑2所示化合物的制备方法,该方法包括:式Ⅸ所示的5‑硝基‑2‑(丙硫基)嘧啶‑4,6‑二醇在相转移试剂存在下,与氯化试剂或溴化试剂反应,,其中R为Cl或Br。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员:赵雄袁道义付李李学超罗杰程睿杨曦贾晓曼向志祥郑伟
申请(专利权)人:郝聪梅
类型:发明
国别省市:四川;51

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