一种利奥西呱中间体的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种利奥西呱中间体的合成方法，首先以1-（2-氟苄基）-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐为起始原料，通过催化剂常压催化加氢制备利奥西呱关键中间体2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4,5,6-嘧啶三胺。本发明专利技术合成工艺反应条件温和，避免使用高压反应釜，降低工艺对设备的要求，最终产品纯度大于99.0%，适于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种利奥西呱中间体的合成方法
本专利技术属于化学合成领域，具体涉及一种利奥西呱中间体的合成方法。
技术介绍
利奥西呱（riociguat）是用于治疗肺动脉高压(pulmonaryhypertension，PH)药物，主要针对慢性血栓栓塞性肺动脉高压(chronicthrom-boembolicpulmonaryhypertension,CTEPH)和肺动脉高压(pulmonaryarterialhypertension，PAH)，其化学名称为：N-[4,6-二氨基-2-[1-[(2-氟苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基]-N-甲基氨基甲酸甲酯，其结构式如下所示。已公开的利奥西呱的合成方法中，大都经过中间体2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4,5,6-嘧啶三胺（化合物Ⅳ）来合成利奥西呱。以1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐上的两个氮原子作为双亲核试剂，与苯基偶氮丙二腈，在甲醇钠作碱的条件下直接合成嘧啶环得到中间体3，中间体3用钯碳或雷尼镍做催化剂加氢还原得到三胺中间体4，（参见CN1665811A；US7173037B2），其合成路线如下所示。但是，根据上述合成路线在实际合成过程中发现，该合成方法存在以下问题：第二步过程中需要在高压下催化加氢，危险系数高，工业化生产中需要专用的高压反应设备，不利于工业化大生产，同时，该步反应产品收率低，含量低，杂质多，某些杂质容易带到最终产品，导致最终产品新增杂质多，纯化困难；使得该步骤成为限制利奥西呱工业化大生产的主要因素。因此，开发一种常压下催化加氢，简单高效的制备出高纯度中间体Ⅳ的合成工艺，成为研究热点和重点之一。为进一步制备利奥西呱提供高纯度的中间体，从而进一步扩大利奥西呱的工业化生产规模，降低生产成本。
技术实现思路
为了克服现有技术存在的反应条件苛刻，收率低、杂质多的技术问题，专利技术人进行了大量的研究，从而完成了本专利技术。本专利技术通过以下技术方案实现，具体而言，涉及一种利奥西呱中间体的合成方法，包括以下步骤：a、首先将1-（2-氟苄基）-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐即化合物Ⅰ、苯丙偶氮丙二腈即化合物Ⅱ和强碱加入到反应瓶中，然后加入DMF，升温至100~120℃反应10~15h，降至10~30℃，经后处理得到化合物Ⅲ即2-[1-（2-氟苄基）-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-[（E）苯基二氮烯基]4,6-嘧啶二胺，（该化合物Ⅲ详见参考文献WO2003095451A1）；所述的化合物Ⅰ、化合物Ⅱ和强碱的摩尔比为1:1~1.2:1~2；所述的化合物Ⅰ与溶剂二者之间加入量的比例为1g：5~10ml；该步骤的化学反应式如下：b、将步骤a所得化合物Ⅲ、氯化铵和铁粉加入到反应瓶中，然后加入乙醇/水混合溶液，加热至回流反应6~10h，降至10~30℃，经处理后得到2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4,5,6-嘧啶三胺即化合物Ⅳ；所述的化合物Ⅲ、氯化铵和铁粉的摩尔比为1:1~1.5:0.7~1.0；所述的乙醇/水混合溶液中乙醇与水的比例为6:4；所述的化合物Ⅲ与乙醇/水混合溶液加入量为1g：10~15ml；该步骤的化学反应式如下：。根据上述的一种利奥西呱中间体的合成方法，步骤a中所述的强碱为甲醇钠、乙醇钠、氢化钠中的一种。根据上述的一种利奥西呱中间体的合成方法，步骤a中所述的反应后的反应液经后处理得到化合物Ⅲ，处理的具体操作为：反应液过滤，得固体，用无水乙醇打浆洗涤固体10~20min，过滤得固体，再重复上述洗涤步骤2次后得固体，将其置于80~90℃干燥箱中干燥4~6h，得化合物Ⅲ。根据上述的一种利奥西呱中间体的合成方法，步骤b中所述的回流反应的温度为75~85℃。根据上述的一种利奥西呱中间体的合成方法，步骤b中所述的反应后的反应液经后处理得到化合物Ⅳ，处理的具体操作为：反应完毕后，过滤，滤液进行减压蒸馏至无液体蒸出，真空度：0.08~0.095MPa，温度：60~70℃，向剩余物中加入水搅拌10~30min，过滤，滤饼置于80~90℃干燥箱中干燥4~6h，得化合物Ⅳ；所述的减压蒸除溶剂后的剩余物与水的加入量的比例为1g：2~3ml。本专利技术的积极有益效果。1.以1-（2-氟苄基）-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐为起始原料，通过常压催化加氢制备利奥西呱关键中间体2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4,5,6-嘧啶三胺，避免了高压催化加氢反应，降低了工艺对设备的要求，极大简化工艺操作，提高反应收率，更有利于工业化生产。2.常压反应，提高工业化生产安全性，使用安全性更高的醇类作为溶剂，避免使用毒性大的吡啶等溶剂，减少对操作员工的危害，对环境无污染，使本工艺更符合绿色环保理念。3.工艺所用催化剂安全易得，成本远低于钯碳或雷尼镍等催化剂，可有效降低利奥西呱的生产成本。4.本合成工艺所制利奥西呱中间体2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4,5,6-嘧啶三胺纯度可达99%以上，可直接用于合成利奥西呱的后续步骤，有效避免了杂质引入到利奥西呱成品中，提高利奥西呱成品质量。四、附图说明：图1本专利技术实施例1所得2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4,5,6-嘧啶三胺的有关物质图谱；图2本专利技术实施例1所得2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4,5,6-嘧啶三胺的H-NMR图谱。五、具体实施方式：下面结合具体实施例对本专利技术进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本专利技术，但不以任何形式限制本专利技术。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本专利技术构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本专利技术的保护范围。实施例1：a、向500ml反应瓶中加入50.0g（0.16mol）1-（2-氟苄基）-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐、27.2g（0.16mol）苯丙偶氮丙二腈、8.6g（0.16mol）甲醇钠及350mlDMF，于110℃下搅拌反应12h，冷却至25℃，过滤得固体，用250ml乙醇搅拌洗涤固体10min，过滤得固体，再重复上述洗涤步骤2次后得固体，将其置于85℃干燥箱中干燥5h后，得到60.7g化合物Ⅲ，收率为84.6%；b、向1L反应瓶中加入60.7g（0.138mol）化合物Ⅲ、7.4g（0.138mol）氯化铵和730ml乙醇/水，搅拌下加入5.8g（0.1mol）铁粉，于79℃下搅拌反应8h后，冷却降温至25℃，过滤后得滤液，减压蒸馏（真空度：0.090MPa，温度：65℃）滤液得剩余物，向剩余物中加入120ml水搅拌30min，过滤得固体，将其置于85℃干燥箱中干燥5h，得到33.8g化合物Ⅳ，收率为70.0%。纯度99.4%。实施例2：a、向1L反应瓶中加入50.0g（0.16mol）1-（2-氟苄基）-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐、29.9g（0.176mol）苯丙偶氮丙二腈、21.8g（0.32mol）乙醇钠及500m本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种利奥西呱中间体的合成方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：a、首先将1‑（2‑氟苄基）‑1H‑吡唑并[3,4‑b]吡啶‑3‑甲脒盐酸盐即化合物Ⅰ、苯丙偶氮丙二腈即化合物Ⅱ和强碱加入到反应瓶中，然后加入DMF，升温至100~120℃反应10~15h，降至10~30℃，经后处理得到化合物Ⅲ即2‑[1‑（2‑氟苄基）‑1H‑吡唑并[3,4‑b]吡啶‑3‑基]‑5‑[（E）苯基二氮烯基]4,6‑嘧啶二胺；所述的化合物Ⅰ、化合物Ⅱ和强碱的摩尔比为1:1~1.2:1~2；所述的化合物Ⅰ与溶剂二者之间加入量的比例为1g：5~10ml；b、将步骤a所得化合物Ⅲ、氯化铵和铁粉加入到反应瓶中，然后加入乙醇/水混合溶液，加热至回流反应6~10h，降至10~30℃，经处理后得到2‑[1‑(2‑氟苄基)‑1H‑吡唑并[3,4‑b]吡啶‑3‑基]‑4,5,6‑嘧啶三胺即化合物Ⅳ；所述的化合物Ⅲ、氯化铵和铁粉的摩尔比为1:1~1.5:0.7~1.0；所述的乙醇/水混合溶液中乙醇与水的比例为6:4；所述的化合物Ⅲ与乙醇/水混合溶液加入量为1g：10~15ml。

【技术特征摘要】
1.一种利奥西呱中间体的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步骤：a、首先将1-（2-氟苄基）-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐即化合物Ⅰ、苯丙偶氮丙二腈即化合物Ⅱ和强碱加入到反应瓶中，然后加入DMF，升温至100~120℃反应10~15h，降至10~30℃，经后处理得到化合物Ⅲ即2-[1-（2-氟苄基）-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-[（E）苯基二氮烯基]4,6-嘧啶二胺；所述的化合物Ⅰ、化合物Ⅱ和强碱的摩尔比为1:1~1.2:1~2；所述的化合物Ⅰ与DMF二者之间加入量的比例为1g：5~10mL；所述的强碱为甲醇钠、乙醇钠、氢化钠中的一种；b、将步骤a所得化合物Ⅲ、氯化铵和铁粉加入到反应瓶中，然后加入乙醇/水混合溶液，加热至回流反应6~10h，降至10~30℃，经后处理得到2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4,5,6-嘧啶三胺即化合物Ⅳ；所述的化合物Ⅲ、氯化铵和铁粉的摩尔比为...

【专利技术属性】
技术研发人员：毛影，朱赞梅，段艳培，罗峰，毕天昊，
申请(专利权)人：郑州大明药物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：河南;41