依替米贝的中间体及其合成方法与依替米贝的合成方法技术

本发明专利技术提供了依替米贝的中间体及其合成方法与依替米贝的合成方法，该方法合成路线短。本发明专利技术以氟苯为起始原料，氟苯依次与戊二酸酐、4(S)‑4‑苯基恶唑烷酮发生酰化反应生成II后，再用2,2‑二取代‑1,3‑丙二醇对羰基进行保护得到化合物III，然后化合物III与化合物IV在四氯化钛催化下生成化合物V，化合物V环合生成化合物VI，化合物VI水解得到化合物VII，化合物VII经硼烷类手性还原剂还原以及氢化脱除苄基保护基得到依替米贝。该方法收率高，副反应少，适合于工业化大生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种胆固醇吸收抑制剂的合成方法，具体涉及到依替米贝及其中间体，即(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基]-4-(4-羟苯基)-2-氮杂环丁酮及其中间体的一种新合成方法。
技术介绍
依替米贝(Ezetimibe)，化学名为(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基]-4-(4-羟苯基)-2-氮杂环丁酮，其结构式如下：依替米贝是由Merck公司和Schering-Plough公司联合开发的新型降胆固醇药物，于2002年10月获得美国FDA批准，同年11月在德国上市。依替米贝是第一个选择性胆固醇吸收抑制剂，它通过抑制外援性胆固醇在小肠的吸收来降低血浆中低密度脂蛋白-胆固醇和总胆固醇的浓度，而不影响对其它营养成分的吸收。临床上单独使用时可降低低迷度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，总胆固醇也明显降低，升高高密度脂蛋白(HDL-C)；与他汀类药物合用可减少他汀类药物高剂量的使用频率，药效是单用单用他汀类药物降胆固醇作用的8倍。美国专利US57671115采用的方法是通过(4-苄氧基-苯亚甲基)-(4-氟苯基)-胺和4-氯甲酰基丁酸甲酯反应，产物水解后再转化成酰氯，在四三苯基膦钯催化下与对氟苯基氯化锌反应，然后手性还原再催化氢化得到依替米贝，这种方法中氮杂环酮的合成没有手性选择性，中间体化合物要通过柱层析手性分离，从而增加了成本，不适合工业化大生产。世界专利WO2000/34240首先通过手性还原得到(S)-3-羟基化合物，然后在羰基邻位接支链(E)-N-(4-氟苯基)-4-羟基苯亚甲胺，最后再成环去保护得到依替米贝。该方法在手性还原羰基时，由于手性基团离羰基较远，还原后得到的活性手性碳含量低，手性还原试剂用量大，并且接支链反应收率低，造成该路线成本高。世界专利WO2007/072088提供了一种用乙二醇保护苯环旁的羰基的方法，由于乙二醇活性较弱，所以反应比较困难，而且在脱保护时进行的水解反应会引发许多副反应。世界专利WO20061157080通过staudinger反应合成β-内酰胺环，在其后的步骤中要用到昂贵的四三苯基膦钯催化剂，还要进行无水无氧的格式反应，反应条件苛刻，成本昂贵，不适合工业化生产。世界专利WO2005/049592先把苯环旁边的羰基还原成羟基，然后用氯硅烷类试剂来保护羟基，由于该羟基活性较弱，不能很好的与氯硅烷类试剂反应，保护效果较差。上述依替米贝的合成方法中均存在的问题是合成路线比较长、收率比较低、有的反应路线将50％以上的中间体浪费了，或者使用的手性还原试剂用量大，价格昂贵，成本高，所有这些技术给工业化生产带来很大的不便。基于上述考虑，本专利技术采用2,2-二取代-1,3-丙二醇作为羰基保护剂，反应收率高(≥89％)，脱保护快捷迅速，对收率影响甚微。
技术实现思路
本专利技术目的是提供依替米贝的新合成路线，该反应方法可以经济方便的实现工业化合成依替米贝。一种用于合成依替米贝的中间体，其特征在于其为化合物III。其中，R1、R2独立地为氢或C1-C4低级烷基。化合物II与取代1,3-丙二醇在脱水剂、酸性催化剂存在下于惰性溶剂中反应生成化合物III所述化合物II与2,2-二取代-1,3-丙二醇摩尔当量比为1:1～5所述的取代1,3-丙二醇的结构式为化合物VIIII，且其中R1、R2独立地为氢或C1-C4低级烷基。其中作为一种优化方式为R1、R2为甲基。所述脱水剂为分子筛、无水硫酸镁、无水硫酸钠、五氧化二磷、氯化钙、硅胶、氧化钙、硝酸镁、三氯化铝、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷或三氟乙酸酐。所述酸性催化剂为无机酸或有机酸。无机酸为硫酸、氯化氢、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸或多聚磷酸，有机酸为C1-C4羧酸、甲磺酸或对甲苯磺酸。所述惰性溶剂为C2-C12的醚、C2-C12的腈或C6-C12的芳烃。另一种用于合成依替米贝的中间体，其特征在于其为化合物V其中，R1、R2独立地为氢或C1-C4低级烷基。化合物III与化合物IV在惰性气体的保护、惰性有机溶剂、钛化合物做催化剂的条件下反应生成V化合物。钛化合物催化剂为异氧丙基三氯化钛。所述异氧丙基三氯化钛是有四氯化钛与四异丙醇钛混合而得到的。一种新的依替米贝的合成方法，按如下步骤实现：(1)氟苯与戊二酸酐反应生成5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酸I；(2)在无水溶剂中，加入5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酸I，再分别加入氯化剂、催化剂，在-25℃到25℃的环境下缩合反应生成化合物II；(3)化合物II与取代1,3-丙二醇在脱水剂、酸性催化剂存在下于惰性溶剂中反应生成生成化合物III(4)化合物III与N-(4-氟苯基)-4-苄氧基苯亚甲胺IV在惰性气体的保护、惰性有机溶剂以及钛化合物做催化剂的条件下反应生成化合物V(5)化合物IV在N,O-双三甲硅基乙酰胺进行环合反应生成式V的化合物；(6)化合物V与甲酸在二氯甲烷中回流反应脱保护生成化合物VI；(7)化合物VI与硼烷类手性还原剂反应生成化合物VII；(8)化合物VII在钯碳催化剂存在下进行加氢反应生成依替米贝VIII所述步骤(2)中5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酸I与4(S)-4-苯基恶唑烷酮摩尔当量比为1:1～3，5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酸I与氯化剂的摩尔当量比为1:1.5-2.5；所述的无水溶剂为THF或CH2Cl2；氯化剂为特戊酰氯；所述催化剂为4,4-二甲胺基吡啶)或4(S)-4-苯基恶唑烷酮。所述步骤(3)中化合物II与取代1,3-丙二醇摩尔当量比为1:1～5，其中所述的R1，R2分别为C1-C5，其中最优化方式为R1和R2都为甲基；所述的脱水剂为分子筛、无水硫酸镁、无水硫酸钠、五氧化二磷、氯化钙、硅胶、氧化钙、硝酸镁、三氯化铝、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷或三氟乙酸酐；所述酸性催化剂为无机酸或有机酸，其中无机酸为硫酸、氯化氢、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸或多聚磷酸；所述的有机酸为C1-C4羧酸、甲磺酸或对甲苯磺酸；所述惰性溶剂为C2-C12的醚、C2-C12的腈或C6-C12的芳烃；反应时间为3-6小时；步骤(4)中反应化合物III与N-(4-氟苯基)-4-苄氧基苯亚甲胺在惰性气体的保护、惰性有机溶剂以及钛化合物做催化剂的条件下反应生成化合物IV；其中所述的钛化合物催化剂为异氧丙基三氯化钛。步骤(5)中反应温度为-5℃。所述步骤(7)中的硼烷类手性还原剂为R-CBS或硼烷二甲基硫醚。所述步骤(8)中钯碳催化剂为10％钯碳，氢源为甲酸胺。本专利技术依替米贝合成路线如下：本专利技术步骤(1)5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酸(化合物I)的合成中，溶剂为二硫化碳、二氯甲烷或氟苯中之任意一种，首选氟苯，催化剂从AlCl3、ZnCl2、TiCl4等路易斯酸中选择，首选AlCl3，反应温度选为回流温度。本专利技术步骤(2)化合物II的合成中，在一种无水惰性溶剂，比如在THF或CH2Cl2中，用1.5～2.5份的氯化剂，比如特戊酰氯中，同时加入液体碱(比如三乙胺)，反应温度在-20℃～20℃之间，反应1～2h后加入4(S)-4-苯基恶唑烷酮，同时加入合适的催化剂4,4-二甲胺基吡啶，搅拌反应4～8小时，温度控制在0～25℃，产品可以通本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于合成依替米贝的中间体，其特征在于，其为化合物III。其中，R1、R2独立地为氢或C1‑C4低级烷基。

【技术特征摘要】
1.一种用于合成依替米贝的中间体，其特征在于，其为化合物III。其中，R1、R2独立地为氢或C1-C4低级烷基。2.合成如权利要求1所述的一中间体的方法，其特征在于，化合物II与取代1,3-丙二醇在脱水剂、酸性催化剂存在下于惰性溶剂中反应生成化合物III3.根据权利要求2所述一种用于合成依替米贝的中间体的方法，其特征在于，所述化合物II与取代1,3-丙二醇摩尔当量比为1:1～1:5，所述的取代1,3-丙二醇的结构式为化合物VIIII，且其中R1、R2独立地为氢或C1-C4低级烷基4.根据权利要求2所述一种用于合成依替米贝的中间体的方法，其特征在于，所述脱水剂为分子筛、无水硫酸镁、无水硫酸钠、五氧化二磷、氯化钙、硅胶、氧化钙、硝酸镁、三氯化铝、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷或三氟乙酸酐。5.根据权利要求2所述一种用于合成依替米贝的中间体的方法，其特征在于，所述酸性催化剂为无机酸或有机酸；无机酸为硫酸、氯化氢、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸或多聚磷酸，有机酸为C1-C4羧酸、甲磺酸或对甲苯磺酸。6.根据权利要求2所述一种用于合成依替米贝的中间体的方法，其特征在于，所述惰性溶剂为C2-C12的醚、C2-C12的腈或C6-C12的芳烃。7.一种用于合成依替米贝的中间体，其特征在于其为化合物V其中，R1、R2独立地为氢或C1-C4低级烷基。8.合成权利要求7所述一种用于合成依替米贝的中间体的方法，其特征在于化合物III与化合物IV在惰性气体的保护、惰性有机溶剂、钛化合物做催化剂的条件下反应生成V化合物。9.根据权利要求8所述的一种用于合成依替米贝的中间体的方法，其特征在于，钛化合物催化剂为异氧丙基三氯化钛。10.一种新的依替米贝的合成方法，其特征在于，按如下步骤实现：(1)氟苯与戊二酸酐反应生成5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酸I；(2)在无水溶剂中，加入5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酸I，再分别加入氯化剂、催化剂，在-25℃到25℃...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗瑞雪，
申请(专利权)人：苏州普罗达生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32