一种医药中间体内酰胺化合物的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种下式(III)所示内酰胺化合物的合成方法，所述方法包括：在溶剂中，于催化剂、氧化剂、碱和添加剂的存在下，下式(I)化合物和下式(II)化合物发生反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式(III)化合物，其中，Ar为未取代或带有取代基的苯基、未取代或带有取代基的噻吩基或者未取代或带有取代基的萘基，所述取代基为C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基或卤素；X为卤素。所述方法通过催化剂、氧化剂、碱和添加剂以及溶剂的综合选择与协同，从而可以高产率得到目的产物，在有机合成尤其是医药中间体合成领域具有良好的应用前景和工业化生产潜力。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种酰胺化合物的合成方法，更特别地涉及一种医药中间体内酰胺化合物的合成方法，属于医药中间体合成领域。
技术介绍
内酰胺是一种重要的杂环化合物，其在化学、生物、医药等领域均具有十分广泛的应用，例如：其可用于制作抗菌药物如盘尼西林、头孢菌素、碳青霉烯等。此外，内酰胺化合物也可作为各类药物、功能材料的合成中间体。因此，开发内酰胺化合物的新型合成工艺一直是众多科学工作者所关注的热点问题，其对药物的合成与设计具有积极的影响。据统计，现有技术已经报道了许多内酰胺化合物的合成方法，并有多篇综述性文献进行了归纳整理。例如：StefanFrance等(“ATandemNucleophile/LewisAcidPromotedSynthesisofβ-Lactams”,OrganicLetters,2002,4,1603-1605)报道了一种由路易斯酸和亲核体构成的双功能催化剂催化制备内酰胺的方法，其反应式如下：IwaoHachiya等(“StereodivergentSynthesisof–LactamsUsingThermalRearrangementofAminocyclobutenones”,OrganicLetters,2009,11,3266-3268)报道了一种通过共轭加成构建内酰胺的方法，并可实现构型的控制，其反应式如下：VitaliyPetrik等(“Diastereoselectivesynthesisoftrans-trifluoro-methyl-b-lactamsandα-alkyl-β-trifluoromethyl-β-aminoesters”,Tetrahedron,2011,67,3254-3259)报道了一种酰氯参与的制备内酰胺的反应方法，其反应式如下：如上所述，现有技术中公开了多种内酰胺的合成方法。然而，这些方法的选择性、反应收率仍然有待进一步提高，且底物来源需要拓展。因此，本专利技术通过深入挖掘学术期刊的内涵，结合具体的实验探索，在理论与实践相结合的基础上成功开发了一种内酰胺化合物的催化合成方法，该方法采用新型底物用于制备内酰胺，并采用了多组分试剂组合，协同催化物料的正向反应，大大提高了产物的选择性和反应收率，有利于提高企业的经济效益，具备广泛的市场前景。
技术实现思路
为了克服上述所指出的诸多缺陷，本专利技术人进行了深入的研究和探索，在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本专利技术。具体而言，本专利技术的技术方案和内容涉及可用作医药中间体的一种下式(III)所示内酰胺化合物的合成方法，所述方法包括：在溶剂中，于催化剂、氧化剂、碱和添加剂的存在下，下式(I)化合物和下式(II)化合物发生反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式(III)化合物，其中，Ar为未取代或带有取代基的苯基、未取代或带有取代基的噻吩基或者未取代或带有取代基的萘基，所述取代基为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素；X为卤素。在本专利技术的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。在本专利技术的所述合成方法中，所述C1-C6烷氧基的含义是指具有上述含义的C1-C6烷基与氧原子相连后得到的基团。在本专利技术的所述合成方法中，所述卤素为卤族元素，例如可为F、Cl、Br或I。在本专利技术的所述合成方法中，所述催化剂为摩尔比为9:1的溴化锶与有机铁化合物的混合物。其中，所述有机铁化合物为二茂铁、氨基二茂铁、乙烯基二茂铁或1-(1-二茂铁基乙基)-3-异丙基-1-咪唑碘盐中的任意一种，最优选为1-(1-二茂铁基乙基)-3-异丙基-1-咪唑碘盐。在本专利技术的所述合成方法中，所述氧化剂为双(三氟乙酸)碘苯(PhI(TFA)2)、二乙酸碘苯(PhI(OAc)2)、叔丁基过氧化氢(TBHP)、过氧化二苯甲酰或2-碘酰基苯甲酸(IBX)中的任意一种，最优选为2-碘酰基苯甲酸(IBX)。在本专利技术的所述合成方法中，所述碱为N-甲基吗啉、吗啉、哌嗪、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)或三乙胺中的任意一种，最优选为N-甲基吗啉。在本专利技术的所述合成方法中，所述添加剂为二(三环己基膦)氯化镍(NiCl2(PCy3)2)。在本专利技术的所述合成方法中，所述溶剂为体积比为4:1的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)与聚乙二醇(PEG-200)的混合物。其中，所述溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况进行合适的选择与确定，例如其用量大小以方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详细描述。在本专利技术的所述合成方法中，所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1.4-2，例如可为1:1.4、1:1.6、1:1.8或1:2。在本专利技术的所述合成方法中，所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.1-0.2，即所述式(I)化合物的摩尔用量与构成所述催化剂的溴化锶与有机铁化合物的总摩尔用量的比为1:0.1-0.2，例如可为1:0.1、1:0.15或1:0.2。在本专利技术的所述合成方法中，所述式(I)化合物与氧化剂的摩尔比为1:1.5-2.5，例如可为1:1.5、1:2或1:2.5。在本专利技术的所述合成方法中，所述式(I)化合物与碱的摩尔比为1:1-1.6，例如可为1:1、1:1.3或1:1.6。在本专利技术的所述合成方法中，所述式(I)化合物与添加剂的摩尔比为1:0.3-0.4，例如可为1:0.3、1:0.35或1:0.4。在本专利技术的所述合成方法中，反应温度为70-80℃，例如可为70℃、75℃或80℃。在本专利技术的所述合成方法中，反应时间为8-12小时，例如可为8小时、10小时或12小时。在本专利技术的所述合成方法中，反应结束后的后处理可具体如下：反应结束后，将反应液自然冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液充分振荡洗涤，再用二氯甲烷萃取，分出有机相，将其用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，所得残留物过硅胶柱色谱，以等体积比的丙酮和氯仿的混合液进行淋洗，从而得到所述式(III)化合物。综上所述，本专利技术提供了一种可用作医药中间体的内酰胺化合物的合成方法，所述方法通过催化剂、氧化剂、碱和添加剂以及溶剂的综合选择与协同，从而可以高产率得到目的产物，在有机合成尤其是医药中间体合成领域具有良好的应用前景和工本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式(III)所示内酰胺化合物的合成方法，所述方法包括：在溶剂中，于催化剂、氧化剂、碱和添加剂的存在下，下式(I)化合物和下式(II)化合物发生反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式(III)化合物，其中，Ar为未取代或带有取代基的苯基、未取代或带有取代基的噻吩基或者未取代或带有取代基的萘基，所述取代基为C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基或卤素；X为卤素。

【技术特征摘要】
1.一种下式(III)所示内酰胺化合物的合成方法，所述方法包括：
在溶剂中，于催化剂、氧化剂、碱和添加剂的存在下，下式(I)化合物
和下式(II)化合物发生反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式(III)
化合物，
其中，Ar为未取代或带有取代基的苯基、未取代或带有取代基
的噻吩基或者未取代或带有取代基的萘基，所述取代基为C1-C6烷基、
C1-C6烷氧基或卤素；
X为卤素。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述催化剂为
摩尔比为9:1的溴化锶与有机铁化合物的混合物；其中，所述有机
铁化合物为二茂铁、氨基二茂铁、乙烯基二茂铁或1-(1-二茂铁基乙
基)-3-异丙基-1-咪唑碘盐中的任意一种，最优选为1-(1-二茂铁基乙
基)-3-异丙基-1-咪唑碘盐。
3.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述氧化
剂为双(三氟乙酸)碘苯(PhI(TFA)2)、二乙酸碘苯(PhI(OAc)2)、叔丁基
过氧化氢(TBHP)、过氧化二苯甲酰或2-碘酰基苯甲酸(IBX)中的任意
一种，...

【专利技术属性】
技术研发人员：高玉化，
申请(专利权)人：高玉化，
类型：发明
国别省市：山东;37