本发明专利技术公开了一种马来酸氟吡汀化合物的合成方法，其使用2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶(化合物1)为起始原料，与对氟苄胺(化合物2)反应生成2-氨基-3-硝基-6-对氟苄胺基吡啶(化合物3)，经过二碳酸二叔丁酯保护得2-氨基-3-硝基-6-对氟苄胺基吡啶-3-基-乙酸叔丁酯(化合物4)，经过氢化还原后与氯甲酸乙酯反应完毕，进行脱保护得到盐酸氟吡汀(化合物5)，与马来酸成盐得马来酸氟吡汀(化合物6)。该合成方法起始原料廉价易得，通过氨基保护避免副产物的生成，从而降低杂质含量，提高产品的质量，采用氯化钯进行催化还原，反应条件温和，反应过程易操作，适合工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药化工
，具体涉及。
技术介绍
马来酸氟吡汀(Flupirtine Maleate)是一种新型的非阿片类止痛药，于1986年在 德国上市用于治疗术后疼痛、牙痛、伤口和烧伤痛，后重新上市用于治疗退行性关节病、神 经和癌症疼痛、偏头痛、头痛和痛经，后在巴西上市。我国于2006年9月批准德国AWD公司的 马来酸氟吡汀胶囊进口，商品名：科达得龙(Katadolon馨)。氟吡汀是一种新型的非阿片类止 痛药，其作用机制是一种选择性神经原钾通道开放剂，具有止痛，肌肉松弛和神经保护三重 功效。其化学名称为:2_氨基-6--3-吡啶-氨基甲酸乙酯马来酸盐，分子 式:C 15H17FN4O2 · C4H4O4，分子量:420.39，化学结构式如下： 目前该化合物的合成方法如下： 专利CN201110112934.0以2,6_二氯-3-硝基吡啶为原料，经氨化得到2-氨基-3-硝 基 _6_氯啦啶，再与对氟节胺反应，得到2-氨基-3-硝基-6-对氟节胺基啦啶，雷尼镍催化加 氢，得其还原产物，然后滴加氯甲酸乙酯，生成氟吡汀的盐酸盐。加三乙胺水解后与马来酸 成盐即可得到最终产物。反应式如下： 此工艺米用2，6_二氣_3_硝基吡啶为原料，经选择性氛解得2_氛基_3_硝基_6_氣 吡啶，再与对氟苄胺缩合，得到2-氨基-3-硝基-6-对氟苄基氨基吡啶，加氢还原后与氯甲酸 乙酯酰化，然后与马来酸成盐。在合成2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶这个中间体过程中很容易 过量反应生成副广物2，6-二氨基_3_硝基吡啶，必须对氨基得到的2-氨基_3_硝基_6_氯P比 啶进行纯化处理才能投入下步反应。 专利CN201310292276与CN201410344088等都是以2-氨基-6-氯-3-硝基吡啶为原 料，与对氟苄胺缩合，得到2_氨基-3-硝基-6-对氟苄基氨基吡啶，加氢还原后与氯甲酸乙酯 酰化，然后与马来酸成盐。此工艺在还原氢化完成后，存在2位的氨基和3位的氨基竞争性酰 化反应，会导致副产物的生成。 目前马来酸氟吡汀的合成方法尽管很多，但存在合成路线2,6_二氯-3-硝基吡啶 氨解或者2,3_氨基-6-对氟苄基氨基吡啶与氯甲酸乙酯酰基化反应的选择性问题，以上两 步反应条件控制不好即可导致副产物的生成，对反应的后处理带来难度。不能保证获得高 纯度的产品。所以有必要寻求一种能简化工艺步骤、降低生产成本、减少环境污染和提高收 率的新的马来酸氟吡汀的合成方法。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供，以解决现有技术中生 产成本高、对环境有害、产品质量不稳定等问题，该合成方法工艺相对简单、原料易得、操作 可控，能够避免副产物的生成，产品收率及纯度较高，适合工业化生产。 本专利技术的技术方案如下： -种马来酸氟吡汀化合物的合成方法，其合成路线如下： 具体地，该合成方法包括如下步骤： a、2_氨基_3_硝基_6_对氣节胺基P比啶(化合物3)，经过氨基保护得3_硝基_6_对氣 苄胺基吡啶-2-基-乙酸叔丁酯(化合物4); b、化合物4经过还原试剂还原后与氯甲酸乙酯反应完毕，进行脱保护得到盐酸氟 吡汀(化合物5); c、盐酸氟吡汀(化合物5)与马来酸成盐得马来酸氟吡汀(化合物6)。 优选地，步骤a中所述的氨基保护试剂为二碳酸二叔丁酯。所使用的反应试剂为二 氯甲烷、水、1，4_二氧六环、甲醇、N，N_二甲基甲酰胺(DMF)、叔丁醇、四氢呋喃或乙腈中的一 种或多种。 所述的氨基保护试剂二碳酸二叔丁酯与化合物3的摩尔比为1~3:1。所使用的缚 酸剂为氢氧化钠、碳酸钾、三乙胺、4-二甲氨基吡啶（DMAP)或六甲基二硅基氨基钠 (NaHMDS)。 根据本专利技术，优选地，步骤b中所述的还原试剂为氯化钯，所述的脱保护所用的酸 为3M盐酸或对甲苯磺酸，所用的试剂为乙酸乙酯、甲醇、二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、三 氯甲烷或乙腈。 根据本专利技术，优选地，步骤a中2-氨基-3-硝基-6-对氟苄胺基吡啶(化合物3)是由 2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶(化合物I)与对氟苄胺(化合物2)反应生成的。 本专利技术给出的马来酸氟吡汀的合成方法，具有的有益效果为： (1)起始原料化合物价廉易得，降低生产成本； (2)采用2位氨基保护及反应条件的控制，降低生成三种不同产物的可能性。这些 产物分别是2位酰化产物，3位酰化产物和2，3位酰化产物，使反应特异性发生在3位酰化反 应，降低产品纯度，提高产品收率和产品质量，反应条件温和，反应过程易操作，适合工业化 生产。 (3)另外当分子中有卤原子存在时，一般直接用Pd/C会造成脱卤的发生，文献中大 部分采用钯炭或者雷尼镍进行催化氢化，雷尼镍残留去除不如钯炭残留去除容易，但是钯 炭会造成脱卤反应，为了避免脱卤的发生。本专利催化氢化采用性质比较稳定、操作简便的 氯化钯进行催化还原。【具体实施方式】 为了更好的理解本专利技术的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体 的实施方式并不是对本专利技术的内容所做的限制。 实施例1:2-氨基-3-硝基-6-对氟苄胺基吡啶(化合物3)的制备向反应瓶中加入甲醇200mL，52.08g化合物1，对氟苄胺37.54g，三乙胺50.0 mL，升 温至80°C反应10小时，反应结束将反应液加入10倍水中，析出固体，抽滤干燥得76.47g化合 物3，收率97.2 %，纯度99.62 % (HPLC)。实施例2:3-硝基-6-对氟苄胺基吡啶-2-基-乙酸叔丁酯(化合物4)的制备 将26.22g化合物3 (IOOmmol)混悬于50ml干燥的DMF中，室温下加入氢氧化钠 12.Og，得到褐色的溶液，加入34.50ml B〇C20(150mm〇l当前第1页1 2 本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种马来酸氟吡汀化合物的合成方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：a、2‑氨基‑3‑硝基‑6‑对氟苄胺基吡啶(化合物3)，经过氨基保护得3‑硝基‑6‑对氟苄胺基吡啶‑2‑基‑乙酸叔丁酯(化合物4)；b、化合物4经过还原试剂还原后与氯甲酸乙酯反应完毕，进行脱保护得到盐酸氟吡汀(化合物5)；c、盐酸氟吡汀(化合物5)与马来酸成盐得马来酸氟吡汀(化合物6)。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：孙松，朱丽萍，杨静，
申请(专利权)人：山东罗欣药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37
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