茚地普隆的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种茚地普隆的合成方法，所述方法以廉价易得的３－氨基苯乙酮为起始原料，３－氨基苯乙酮与乙酸酐反应转变成３－乙酰胺基苯乙酮，所得３－乙酰胺基苯乙酮先与粉末状氢氧化钾作用，再与碘甲烷反应转变Ｎ－甲基－Ｎ－（３－乙酰基苯基）乙酰胺，所得Ｎ－甲基－Ｎ－（３－乙酰基苯基）乙酰胺在乙醇钠的作用下与甲酸乙酯反应得碱金属３－（Ｎ－甲基－Ｎ－乙酰基）胺基－β－酮苯基丙醛烯醇盐。所得碱金属３－（Ｎ－甲基－Ｎ－乙酰基）胺基－β－酮苯基丙醛烯醇盐与（３－氨基－１Ｈ－吡唑－４－基）－２－噻吩甲酮缩合合成茚地普隆。该方法成本低、反应条件温和、安全环保、易于工业化生产，所得茚地普隆可作为安眠药用于失眠症治疗。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及茚地普隆新的合成方法，具体地说，是一种以3-氨基苯乙酮为 原料，经碱金属3-(N-甲基-N-乙酰基)胺基-p-酮苯基丙醛烯醇盐与(3-氨基-lH-吡 唑-4-基)-2-噻吩甲酮縮合高效合成茚地普隆的方法。
技术介绍
"失眠症"是指患者睡眠不足或与睡眠感觉相关的所有不适状态。失眠症 是一种常见疾病。失眠最直接的后果，就是导致人体新陈代谢的紊乱，降低生 产效率，引起情绪、行为和精神运动功能方面变化；另外失眠症与其他一些疾 病相关，包括抑郁症、焦虑症、胃肠道及心血管系统的障碍等。上世纪九十年 代芝加哥大学的连续试验充分说明了这一点接受试验的人群，每晚只允许睡4 个小时，试验时间跨度为6天。结果发现，他们的内分泌能力、以及对胰岛素 的反应能力分别下降了 30%，而这些指标的大幅度降低，往往是糖尿病的早期 征兆。另有报道，长期失眠者的严重意外事故和外伤发生率明显比正常人高。 据报道，在洛杉矶成人中开展的一项调査结果表明，在调查范围内约有32%的 成年人患有失眠症，同样的调查在弗罗里达Alachua郡开展的结果是至少45%的 被调查成年人口报告患有入睡或保持睡眠状态困难，在意大利的圣马力诺被调 査的人口中，约有13%的人群患有失眠症。WHO的资料显示，全球有近l/4的 人受到失眠困扰。失眠症与个体的年龄和性别有关，在较年长的个体和女性中 发病率比较高。失眠在我国是一个很普遍的的问题，流行病学调查表明，成人 失眠症的发病率为30 35%，特别是以妇女和老人居多。中华医学会的调查资 料显示，我国睡眠障碍患病率达42.7%，约有3亿中年人患有睡眠障碍。失眠处理不当，既是一个医疗问题，也是一个社会问题。传统意义上，对 失眠症的处理包括病因学因素的治疗和缓解，改善睡眠质量以及使用安眠药。 目前，对失眠症的治疗手段主要釆取药物治疗和非药物治疗两种非药物治疗 的首要原则是"睡眠卫生"(sleep hygiene),这对各种原因引起的失眠都是必要的；当失眠严重而睡眠卫生和非药物治疗无效时，药物治疗便成为首选。H前临床用于治疗失眠症的药物主要有巴比妥及非巴比妥类、苯二氮卓类、 抗组织胺药、抗精神病药物及其它镇静药，其中苯二氮卓类应用最为广泛。苯二氮卓类药物主要通过与GABA (Y-氨基丁酸)受体结合，调节抑制性神经递质 GABA的释放，减弱神经元的活动而发挥作用。但同时由于苯二氮卓类药物对 GABA受体亚型的结合缺乏选择性，因而常导致不良反应的发生，如记忆障碍、 次H仍残留有镇静作用、宿睡现象等。因此，开发一种疗效确切、不良反应轻、 快速起效的药物己显得十分必要。在用于治疗失眠症的专利药物中，第一个非苯二氮卓类药物一目前的市场 领导者Ambien的专利已于2007年到期，这将为改良后的新一代品牌药物提供 一个巨大的市场机会。第二个非苯二氮卓类药物为Zaleplon (扎来普隆)。第三 个非苯二氮卓类药物即由美国辉瑞和Neurocrine公司共同开发的茚地普隆 (indiplon)，作为一种新型的吡唑并嘧啶类药物，可选择性地与GABAA受体od 亚型作用，这种特异性结合可减少苯二氮卓类药所具有的不良反应的发生。茚 地普隆作为新近研发出来的非苯二氮卓类安全有效的镇静催眠药，起效快，作 用时间短，无明显宿醉作用、反跳性失眠及戒断症状，疗效显著而且耐受性好， 作用时间短暂使不良反应也相应地减少，是失眠患者的福音。茚地普隆可能成 为睡眠药物的金标准(Gold standard)。目前，茚地普隆已完成III期临床研究实 验，预计将于近期内首先在美国上市。现有的茚地普隆合成方法，有试剂昂贵、安全性差、反应时间长、收率低、 后处理烦琐等缺点，如乙酰胺基的甲基化反应，通常采用氢化钠为碱，试剂 昂贵、不安全，反应时间长；烯胺合成法，由于使用DMF-DMA，试剂昂贵； 縮合反应使用有机溶剂冰醋酸，后处理使用碳酸氢钠，产生大量二氧化碳气体， 既不安全又不环保，后处理烦琐、难以大规模合成等。茚地普隆的化合物专利最早见于1985年美国氰氨公司Dusza申请的美国专 利(US Pat. NO. 4521422)，此专利报道了芳基和杂环芳基嘧徒]甲酮类化合物(II)作为对哺乳动物具有镇静安眠、抗焦虑和骨 骼肌松弛活性的新化合物及其合成方法。可由取代吡唑(a)与取代3-二甲胺基 -2-丙烯-1-酮(b)縮合而得。<formula>formula see original document page 6</formula>特别的，在芳基和杂环芳基嘧啶]甲酮类化合物(II)中，当R2 = H， R3二噻吩基，R5=H， R6=H， R7二2-(N-甲基-N-乙酰基胺基)苯基时，II的结构为茚地普隆，其化学命名为^甲基^-[3-[3-(2-噻吩羰基)-吡唑-嘧啶-7-基]苯基]乙酰胺。1986年美国氰氨公司Dusza申请的美国专利(US Pat. N0.4626538)述及关l-2-丙烯基]苯基]乙酰胺7的合成 o键中间体N-甲基-N-[3-[3-(二甲胺基)-l<formula>formula see original document page 6</formula>3-乙酰氨基苯乙酮2与DMF-DMA反应生成N--苯萄-乙酰胺6，再在NaH作用下，用碘甲烷甲基化得合成茚地普隆的关键 中间体N-甲基-N--苯基]乙酰胺7。1996年美国氰氨公司的Tomcufcik在美国专利(US Pat. NO.4900836)中报 道另一关键中间体(3-氨基-lH-吡唑-4-基)-2-噻吩甲酮5的合成乙酰噻吩8与DMF-DMA反应生成3-(N,N-二甲基)氨基-1-(2-噻吩)-2-丙烯-1-酮9, 9再与盐酸羟胺反应生成5-(2-噻吩)异恶唑10， 5-(2-噻吩)异恶唑10与DMF -DMA反应生成3--p-酮-2-噻吩丙烯腈11， 11与氨基胍硝酸 盐反应生成合成茚地普隆的另一关键中间体0氨基-lH-吡唑-4-基)-2-噻吩甲酮2002年美国氰氨公司Dusza在美国专利(US Pat. NO.6399621)中首次报道 茚地普隆完整的合成路线和作为镇静安眠药、抗焦虑药和骨骼肌松弛剂。茚地 普隆的合成按Dusza的美国专利(US Pat. NO.4626538)和Tomcufcik的美国专 利(US Pat. NO.4900836)的方法分别以3-乙酰氨基苯乙酮2和2-乙酰噻盼8为 原料先合成两个关键中间体N-甲基-N--苯基]乙 酰胺7和(3-氨基-lH-吡唑-4-基)-2-噻吩甲酮5， 7和5这两个关键中间体在冰醋 酸的作用下缩合合成茚地普隆，奠定了茚地普隆合成的基本路线。2006年樊士勇(樊士勇，米春来，何新华，李松，郑志兵.新型镇静催眠药 茚地普隆的合成.中国药物化学杂志，2006, 16(6), 363-365.)和邵秋荣(邵秋荣，吴 劲昌.茚地普隆的合成工艺改进.中华实用医药杂志，2006, 6(20), 1855-1857)报 道茚地普隆的合成主要沿用这个方法。2008年Lippa在美国专利(US Pat. NO. 20080045547A)报道的茚地普隆合 成，只在合成关键中间体N-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种茚地普隆的合成方法，其特征在于包含以下步骤：　＊＊＊　１）反应温度为０～室温下，３－氨基苯乙酮与乙酸酐反应得到３－乙酰胺基苯乙酮；　２）有机溶剂中，步骤１）中得到的３－乙酰胺基苯乙酮先与粉末状氢氧化钾反应，再与甲基化试 剂反应得到Ｎ－甲基－Ｎ－（３－乙酰基苯基）乙酰胺；　３）反应温度为０～７５℃，反应条件为无水，将步骤２）得到的Ｎ－甲基－Ｎ－（３－乙酰基苯基）乙酰胺先与碱金属烷氧化物反应，再与甲酸酯反应，得到碱金属３－（Ｎ－甲基－Ｎ－乙酰基）胺基－β －酮苯基丙醛烯醇盐；　４）以水做为反应介质，反应温度为５～６５℃下，步骤３）所得到的碱金属３－（Ｎ－甲基－Ｎ－乙酰基）胺基－β－酮苯基丙醛烯醇盐在酸性条件下与（３－氨基－１Ｈ－吡唑－４－基）－２－噻吩甲酮缩合得到茚地普隆，酸性条件中采 用的酸为浓盐酸或醋酸，水∶酸重量比为２～１５∶１。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：周向东，徐长荣，苏敏，
申请(专利权)人：中国人民解放军第三军医大学，
类型：发明
国别省市：85[中国|重庆]