一种合成潘生丁中间体——２，４，６，８－四羟基嘧啶并［５，４－ｄ］嘧啶的方法：（１）将硝基乳清酸于碱液中，再用Ｎｉ／Ｈ２氢化，过滤得到氨基乳清酸溶液，不经分离，直接用于下一步反应；（２）将氨基乳清酸溶液用浓盐酸ｐＨ调节至３，加入氰酸钠，控温反应，得到氨基乳清酸的脲衍生物；再滴加含量３０％氢氧化钠溶液将ｐＨ调节至１３，加热环合，滴加含量５０％－６０％硫酸溶液调ｐＨ至３；（３）冷却至室温，过滤，水洗至中性，烘干得产品。步骤（１）中间体不需要分离，节省了大量时间和人工。总反应时间缩短约５０％，反应条件温和，最高反应温度降低至９５℃，使得设备要求降低，设备更耐用。
【技术实现步骤摘要】
,4,6,8-四羟基嘧啶并嘧啶的方法
本专利技术涉及一种合成潘生丁中间体· 方法，属于有机化学领域。2,4,6,8-四羟基嘧啶并嘧啶的
技术介绍
潘生丁别名双嘧达莫，潘生丁系非硝酸酯类冠状动脉扩张剂，具有扩张冠状血管、 促进侧支循环形成和轻度抗凝作用。潘生丁可用于冠心病，并用作抗血小板凝集药，防治血 栓形成和弥漫性血管内凝血。也可用在肾病治疗中，主要起到抗血液粘稠作用，防血栓形 成。2，4，6，8_四羟基嘧啶并嘧啶作为潘生丁中间体，具有十分重要的作用。国外进行了相关的研究，如Fisher, F. G. et al.，Annalen, 1950，572，217，该文报 导收率67%，所述方法使用了氰酸钾，但也使用了氯化铵。文中反应条件与尿素法基本相 同，温度高达210°C。尿素参与反应如下 经典W0hler合成法Northen, Julian S. et al. , Journal of the Chemical Society, Perkin Transactionsl, 108-115 ；2002，该文报导收率73 %，基本延续了上面第一篇文献的方法， 反应温度同样为210°C。国内有一种“尿素法”，尿素法合成路线图示如下 第一步氢化得到的氨基乳清酸分离任务繁重，需要使用板框式压滤机，效率低。导 致生产周期长，人工成本高。第二步反应需要在尿素熔融条件下反应，搅拌困难。而且所需反应温度高达 190°C，加热时间长达10小时，这些缺点导致设备要求高，折旧快，单位产品能耗大。
技术实现思路
现有的2，4，6，8_四羟基嘧啶并嘧啶生产方法温度高达210°C ；“尿素法” 需要在尿素熔融条件下反应，搅拌困难，所需反应温度高达190°C，加热时间长，导致能耗 高、设备要求高而且产能低，而且需要分离中间体氨基乳清酸，造成分离任务繁重。本专利技术 所要解决的技术问题在于提供一种，4，6，8_四羟基嘧啶并 嘧啶的方法，以解决现有技术所存在的诸多不足之处。该专利技术适用于2，4，6，8-四羟基嘧啶 的规模化生产。本专利技术所需要解决的技术问题，可以通过以下技术方案来实现一种,4,6,8-四羟基嘧啶并嘧啶的方法，包括以 下步骤 (1)将硝基乳清酸于碱液中，再用Ni/H2氢化，过滤得到氨基乳清酸溶液，不经分 离，直接用于下一步反应；(2)将氨基乳清酸溶液用浓盐酸pH调节至3，加入氰酸钠，控温反应，得到氨基 乳清酸的脲衍生物；再滴加含量30%氢氧化钠溶液将pH调节至13，加热环合，滴加含量 50% -60%硫酸溶液调pH至3 ；(3)冷却至室温，过滤，水洗至中性，烘干得产品。步骤(1)所述碱为氢氧化钠；所述镍为雷尼镍。步骤(2)所述酸为硫酸，所述碱为氢氧化钠。所述步骤(1)各组分的(质量份数比)为硝基乳清酸50份、氢氧化钠35份、雷尼 镍10份、H2O. 52份，过滤得到氨基乳清酸溶液。所述氨基乳清酸溶液的添加90%氰酸钠55份(质量份数比)。最高反应温度为95°C。本专利技术的有益效果1、第一步中间体不需要分离，可直接用于下一步反应，省去繁琐的过滤步骤。节省 了大量时间和人工。2、总反应时间缩短约50 %，生产周期从原来的大约32小时缩短至大约16小时，产 能得以大幅提高。3、反应条件温和，使得设备要求降低，设备更耐用。最高反应温度从原来的190°C 降低至95°C。具体实施例方式为了使本专利技术的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具 体实施例，进一步阐述本专利技术。实施例1现有“尿素法”工艺。尿素法合成路线图示如下 具体步骤如下1、将50g硝基乳清酸加入15g氢氧化钠的500ml水溶液中，搅拌至全部溶解。将 此溶液转移至氢化釜中，加入IOg雷尼镍，雷尼镍的平均镍接触面积是100m2/g，于80°C、 0. 8MPa下保温氢化8小时，不再吸收氢气。冷却至35°C，滤除催化剂。向滤液慢慢加入35g 工业盐酸，得到粘稠的浆状物。板框式压滤机过滤得到氨基乳清酸粗品。2、将所得氨基乳清酸粗品、20ml 二乙二醇、145g尿素混合，加热至120 140°C保 温2小时，蒸除少量水，将所得粘稠物继续加热至190°C保温反应10小时。冷却至85°C，加入IOOOml水，搅拌30min得到淡褐色悬浮液。90°C保温搅拌1小 时。3、冷却至室温，过滤，水洗烘干得产品。2,4,6,8-四羟基嘧啶并嘧啶的总收率62% 65%。现有“尿素法”的缺点是第一步氢化得到的氨基乳清酸分离任务繁重，需要使用板框式压滤机，效率低。导 致生产周期长，人工成本高。第二步反应需要在尿素熔融条件下反应，搅拌困难。而且所需反应温度高达 190°C，加热时间长达10小时，这些缺点导致设备要求高，折旧快，单位产品能耗大。产品的技术指表参见表1。实施例2一种,4,6,8-四羟基嘧啶并嘧啶的方法，合成路线图示如下 具体步骤如下1、将50g硝基乳清酸溶于35g氢氧化钠的500ml水溶液中，将所得溶液转移入氢 化釜中，加入IOg雷尼镍，雷尼镍的平均镍接触面积是100m2/g，于80°C、0. SMPa氢化8小时， 不再吸收氢气。冷却至35°C，滤除催化剂。不经分离，滤液直接用于下一步反应。2、向所得滤液滴加浓盐酸，调节pH值至3。升温至70°C，分批加入氰酸钠，大约1小时加入完毕，共加入90%氰酸钠55g。保 温70°C继续保温反应1. 0小时。分批加入含量30%的氢氧化钠溶液调节pH至13，内温升至大约95°C，保温95°C 左右反应1.5小时。稍冷至70 V，含量50 % -60 %的硫酸溶液调节pH至3，保温搅拌1小时。3、冷至20 V过滤，水洗至中性，烘干得产品。2,4,6,8-四羟基嘧啶并嘧啶的总收率70 75%。本专利技术的实验原理以氰酸钠为原料，在弱酸性条件下产生低浓度的异氰酸。以此低浓度的异氰酸作 为氨甲酰化试剂，与氨基乳清酸反应生成脲衍生物。所得脲衍生物在强碱性条件下加热环 合，得到潘生丁中间体2，4，6，8_四羟基嘧啶并嘧啶。与现有合成方法相比1.第一步产物氨基乳清酸不经分离，直接用于下一步反应，省去了繁琐的过滤。2.弱酸性条件下以氰酸钠为原料，产生低浓度的异氰酸，以此低浓度的异氰酸为 氨甲酰化试剂，与氨基乳清酸反应，得到脲衍生物。 3.此脲衍生物于强碱性条件下加热环合，得到潘生丁中间体——2,4,6,8-四羟基 嘧啶并嘧啶。4. 2，4，6，8-四羟基嘧啶并嘧啶的总收率从62 % 65 %，提高到70 75%。产品的含量也有明显的提高。以上方法没有文献报导，属国内外首创。产品的技术指标参见表1。表1产品的技术指标(按照重量百分比) 本专利技术的产品的技术指标(实施例2)全部达到或超过现有“尿素法”(实施例1) 的产品指标。以上显示和描述了本专利技术的基本原理、主要特征和本专利技术的优点。本行业的技术 人员应该了解，本专利技术不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本 专利技术的原理，在不脱离本专利技术精神和范围的前提下本专利技术还会有各种变化和改进，这些变 化和改进都落入要求保护的本专利技术范围内。本专利技术要求保护范围由所附的权利要求书及其 等同物界定。权利要求一种，4，6，8 四羟基嘧啶并嘧啶的方法，包括以下步骤(1)将硝基乳清酸于碱液中，再用Ni/H2氢化，过滤得到氨基本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种合成潘生丁中间体－－２，４，６，８－四羟基嘧啶并［５，４－ｄ］嘧啶的方法，包括以下步骤：＊＊＊（１）将硝基乳清酸于碱液中，再用Ｎｉ／Ｈ↓［２］氢化，过滤得到氨基乳清酸溶液，不经分离，直接用于下一步反应；（２）将氨基乳清酸溶液用浓盐酸ｐＨ调节至３，加入氰酸钠，控温反应，得到氨基乳清酸的脲衍生物；再滴加含量３０％氢氧化钠溶液将ｐＨ调节至１３，加热环合，滴加含量５０％－６０％硫酸溶液调ｐＨ至３；（３）冷却至室温，过滤，水洗至中性，烘干得产品。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：洪道送，刘新科，伍小唐，
申请(专利权)人：台州市华南医化有限公司，
类型：发明
国别省市：33
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