【技术实现步骤摘要】
—种安塞曲匹的中间体的合成方法
本专利技术属于化学合成
,特别涉及一种安塞曲匹(Anacetrapib)的中间体的合成方法。
技术介绍
动脉粥样硬化以及其临床后果:冠心病(CHD)、中风和周围性血管疾病，代表工业化世界的健康管理体系中真正巨大的负担。仅仅在美国，每年约1300万患者已经诊断患有CHD，并且每年约150万以上的人死于CHD。由于人口平均年龄的增加和肥胖症和糖尿病的流行继续增加，预计这种死亡人数将继续增加。CETP的抑制为降低动脉粥样硬化发病率的比较有前途的新方法。抑制素通过降低LDL-胆固醇(“坏胆固醇”)在降低CHD发病率中重要，然而在增加HDL-胆固醇(“好胆固醇”)时相对来说不起作用。CETP抑制剂增加HDL-胆固醇，并且可以为在一般群体中降低CHD和动脉粥样硬化提供有效的新方法。CETP和抑制素的给药对动脉粥样硬化的治疗和预防尤其重要。安塞曲匹(Anacetrapib)是由美国默克公司研发的口服有效的小分子唑烷酮类选择性CETP抑制剂，用于治疗动脉粥样硬化、冠心病等。以健康志愿者和高血脂患者为对象的临床研究表明，安塞曲匹(Anacetrapib)能安全、有效地调节冠心病以及冠心病高危患者的脂质水平，且对不良反应患者耐受。安塞曲匹，英文名:Anacetrapib，化学命名为(4S，5R)_5_[3，5_ 二(三氟甲基)苯基]-3-[[2-(4-氟-2-甲氧基-5-丙-2-基苯基)-5-(三氟甲基)苯基]甲基]_4_甲基-1, 3-噁唑烷-2- SI), (CAS NO: 875446-37-0)，分子式=C30H25F...
【技术保护点】
一种安塞曲匹的中间体的合成方法，该中间体为5‑[3,5‑ 二( 三氟甲基) 苯基]‑4‑甲基‑1,3‑ 唑烷‑2‑ 酮（A），其特征在于，包括下列步骤：以3,5‑双（三氟甲基）溴苯（I‑1）为原料，与消旋的Weinreb酰胺（I‑2）格氏反应，得到Boc保护的酮（I‑3）；化合物（I‑3）经催化剂钌（Ⅱ）不对称还原，以e.e>99%得到产物（1R,2S）‑1‑(3,5‑双（三氟甲基）苯基)‑2‑Boc‑氨基‑丙醇（I‑4）；化合物（I‑4）在碱性条件下，关环得安塞曲匹的中间体A：。
【技术特征摘要】
1.一种安塞曲匹的中间体的合成方法，该中间体为5-[3，5- 二(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1，3-唑烷-2-酮(A) 2.根据权利要求1所述一种安塞曲匹的中间体的合成方法，其特征在于，包括下列步骤: 步骤a:将3，5-双(三氟甲基)溴苯(1-1)与Weinreb酰胺(1_2)溶于经无水无氧处理的溶剂a，冷却至_5'15°C，缓慢滴加异丙基氯化镁溶液，滴加完毕，温至15~25°C过夜，检测反应完毕，冷却至_5'15°C，用酸j淬灭反应，有机溶剂b萃取，洗涤、干燥剂干燥或甲苯共沸带水，减压浓缩得产物(1-3)，其中3，5-双(三氟甲基)溴苯(1-1)与Weinreb酰胺(1-2)的质量比为1.26~1.9:1.0，异丙基氯化镁与化合物3，5-双(三氟甲基)溴苯(1-1)的物质的量比为1.5~2.0; 步骤b:称取酮(1-3)、催化量钌(II )和碱g溶于溶剂a中，脱气除氧，环境温度下，搅拌、滴加质子供应剂h，滴加完毕；加热至3(T40°C，搅拌反应，TLC监测反应完毕，将反应液减压浓缩至原体积的1/2，再加入溶剂a的溶剂c稀释，有机相依次用盐酸、饱和碳酸氢钠、水洗涤，干燥；有机相过滤、减压蒸出溶剂，得粗品，所得粗品用混合溶剂e重结晶，得化合物(1-4)，其中催化剂与酮(1-3)的质量比为10-10000:1，碱g与酮(1-3)的物质的量比为2~4:1，所用质子供应剂h与酮(1-3)的体积质量比为f 100:1，其中体积以ml计，质量以g计，溶剂a与酮(1-3)的体积质量比为5~20:1; 步骤c:取(IR, 2S) -1- (3, 5_双(二氣甲基)苯基)-2-Boc-氛基_丙醇(1-4)溶于溶剂d中，冰水浴冷却，缓慢加入碱i，加入速度应保持反应温度不超过25°C，同时剧烈搅拌，TLC监测反应完毕，酸j淬灭反应，并且维持反应内温度不超过25°C，分出有机层，有机层用稀盐酸洗涤，减压浓缩，剩...
【专利技术属性】
技术研发人员：冯汝洁，陈海龙，施涯邻，吴毅武，贝荣丙，
申请(专利权)人：汕头经济特区鮀滨制药厂，
类型：发明
国别省市：广东;44
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