马氟考昔的一种制备方法技术

马氟考昔的一种制备方法，涉及化学合成方法技术领域，本发明专利技术采用三氟乙酸乙酯为酰化试剂对4-氟苯乙酮进行酰化反应，采用4-磺酰胺基苯肼盐酸盐为原料与上述酰化产物进行缩合制备马氟考昔。本发明专利技术中，酰化反应产物未加分离直接用于缩合，简化了生产工艺，节约了成本，同时本发明专利技术采用了乙酸促进缩合反应，提高了缩合反应的产率，并且使得产物中位置异构体的含量降到0.1%以下，从而更好的保证了最终产物的纯度。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及化学合成方法，特别是ー种合成马氟考昔的新方法。
技术介绍
马氟考昔为是ー种新一代的化合物，具有独特的作用机制即特异性地抑制环氧化酶-2(C0X-2)。炎症刺激可诱导C0X-2生成，因而导致炎性前列腺素类物质的合成和聚积，尤其是前列腺素E2，引起炎症、水肿和疼痛。马氟考昔可通过抑制C0X-2阻止炎性前列腺素类物质的产生，达到抗炎、镇痛及退热作用。目前马氟考昔的合成方法介绍还很少，仅有PCT Int. Appl.，2003099794中有涉及，但是其中主要是关于塞来昔布的合成，关于马氟考昔的合成方法介绍很少，且操作复杂产率较低。
技术实现思路
本专利技术的目的是为了提供ー种操作简单、产率较高、成本低，且产品纯度高的合成马氟考昔的方法。本专利技术以4-氟苯こ酮、三氟こ酸こ酯和4-磺酰胺基苯肼盐酸盐为起始原料，依次经酰化、缩合制备马氟考昔。本专利技术采用三氟こ酸こ酯为酰化试剂对4-氟苯こ酮进行酰化反应，采用4-磺酰胺基苯肼盐酸盐为原料与上述酰化产物进行缩合制备马氟考昔。本专利技术中，酰化反应产物未加分离直接用于缩合，简化了生产エ艺，节约了成本，同时本专利技术采用了こ酸促进缩合反应，提高了缩合反应的产率，并且使得产物中位置异构体的含量降到O. 1%以下，从而更好的保证了最终产物的純度。本专利技术具体包括以下步骤 1)酰化反应将三氟こ酸こ酷、溶剂和碱混合后滴加4-氟苯こ酮，然后将反应液升温至O 30°C进行酰化反应I 6小时； 2)缩合反应直接向上述反应物料滴加酸，慢慢加入4-氨基磺酰基苯肼盐酸盐，将反应液温度为O 30°C的条件下反应I 6小时；然后将反应液冷至5°C,然后用50%氢氧化钠调PH至7，再加入溶剂和水，升温至30°C，再缓慢加入水； 3)精制将反应液冷至5°C，过滤，取滤饼用50%的こ醇水溶液洗涤，滤饼真空干燥得马氟考昔。本专利技术所述酰化反应中的溶剂为异丙醇或こ醇。所述酰化反应中碱为甲醇钠或こ醇钠。所述酰化反应时间为2 3小吋。所述缩合反应中酸为こ酸或盐酸。所述缩合反应中溶剂为异丙醇或こ醇。具体实施方式例I 向一个250ml三颈瓶中依次投入三氟乙酸乙酯(13. 60g,0. 0958mol),乙醇(20ml)，28. 4%甲醇钠的甲醇溶液(16. 50g，0. 0868mol)，然后边搅拌边滴加4-氟苯乙酮(10. OOg,0.0725mol)。滴毕，将反应液升温至10-15 °C反应2. 5小时。然后滴加乙酸(6. 54g，O. 109mol)，滴毕，慢慢加入4-氨基磺酰基苯肼盐酸盐。然后将反应液在15°C反应2小时。将反应液冷至5°C，然后用50%氢氧化钠调PH至7。加入乙醇(37ml)和水(3lml)，升温至30°C。缓慢加水(32ml)至反应液。将反应液冷至5°C，过滤，滤饼用50%乙醇-水溶液(v/v, 50克)洗涤俩次。滤饼真空干燥得终产品20. 109克，产率72. 0%。例2: 向一个250ml三颈瓶中依次投入三氟乙酸乙酯(13. 60g,0. 0958mol )，异丙醇(20ml )，30%乙醇钠的乙醇溶液(19.60g，0.0868mol)，然后边搅拌边滴加4-氟苯乙酮(10. 00g，O. 0725mol)。滴毕，将反应液升温至10_15°C (内温)反应2. 5小时。然后滴加乙酸(6. 54g，O.109mol)，滴毕，慢慢加入4-氨基磺酰基苯肼盐酸盐。然后将反应液在15°C反应2小时。将反应液冷至5°C，然后用50%氢氧化钠调PH至7。加入异丙醇(37ml)和水(31ml)，升温至30°C。缓慢加水(32ml)至反应液。将反应液冷至5°C，过滤，滤饼用50%异丙醇-水溶液(v/v，50克)洗涤俩次。滤饼真空干燥得终产品18. 154克，产率65. 0%。例3 向一个250ml三颈瓶中依次投入三氟乙酸乙酯(13. 60g,0. 0958mol),乙醇(20ml)，28. 4%甲醇钠的甲醇溶液(16. 50g，0. 0868mol)，然后边搅拌边滴加4-氟苯乙酮(10. OOg,O.0725mol)。滴毕，将反应液升温至10_15°C (内温)反应2. 5小时。然后滴加盐酸(10. 9g，0. 109mol)，滴毕，慢慢加入4-氨基磺酰基苯肼盐酸盐。然后将反应液在15°C反应2小时。将反应液冷至5°C，然后用50%氢氧化钠调PH至7。加入乙醇(37ml)和水(31ml)，升温至30°C。缓慢加水(32ml)至反应液。将反应液冷至5°C，过滤，滤饼用50%乙醇-水溶液(v/v，50克)洗涤俩次。滤饼真空干燥得终产品18. 992克，产率68. 0%。本专利技术中反应式权利要求1.制备马氟考昔的一种方法，其特征在于以4-氟苯乙酮、三氟乙酸乙酯和4-磺酰胺基苯肼盐酸盐为起始原料，依次经酰化、缩合制备马氟考昔。2.根据权利要求I所述制备马氟考昔的方法，其特征在于包括以下步骤 1)酰化反应将三氟乙酸乙酯、溶剂和碱混合后滴加4-氟苯乙酮，然后将反应液升温至O 30°C进行酰化反应I 6小时； 2)缩合反应直接向上述反应物料滴加酸，慢慢加入4-氨基磺酰基苯肼盐酸盐，将反应液温度为O 30°C的条件下反应I 6小时；然后将反应液冷至5°C,然后用50%氢氧化钠调PH至7，再加入溶剂和水，升温至30°C，再缓慢加入水； 3)精制将反应液冷至5°C，过滤，取滤饼用50%的乙醇水溶液洗涤，滤饼真空干燥得马氟考昔。3.根据权利要求2所述制备马氟考昔的方法，其特征在于所述酰化反应中的溶剂为异丙醇或乙醇。4.根据权利要求2所述制备马氟考昔的方法，其特征在于所述酰化反应中碱为甲醇钠或乙醇钠。5.根据权利要求2所述制备马氟考昔的方法，其特征在于所述酰化反应时间为2 3小时。6.根据权利要求I所述制备马氟考昔的方法，其特征在于所述缩合反应中酸为乙酸或盐酸。7.根据权利要求I所述制备马氟考昔的方法，其特征在于所述缩合反应中溶剂为异丙醇或乙醇。全文摘要，涉及化学合成方法
，本专利技术采用三氟乙酸乙酯为酰化试剂对4-氟苯乙酮进行酰化反应，采用4-磺酰胺基苯肼盐酸盐为原料与上述酰化产物进行缩合制备马氟考昔。本专利技术中，酰化反应产物未加分离直接用于缩合，简化了生产工艺，节约了成本，同时本专利技术采用了乙酸促进缩合反应，提高了缩合反应的产率，并且使得产物中位置异构体的含量降到0.1%以下，从而更好的保证了最终产物的纯度。文档编号C07D231/12GK102617473SQ201210063799公开日2012年8月1日 申请日期2012年3月13日 优先权日2012年3月13日专利技术者戴振亚, 袁飞鹏, 赵云德 申请人:扬州天和药业有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：戴振亚，袁飞鹏，赵云德，
申请(专利权)人：扬州天和药业有限公司，
类型：发明
国别省市：