德氟卤兰的合成制造技术

一种用六氟环氧丙烷作为起始物质的制备ｄｅｓｆｌｕｒａｎｅ，即１，２，２，２－四氟乙基二氟甲基醚的改进方法。六氟环氧丙烷的优点是其相对廉价和周围环境是可以接受的。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及的是吸入麻醉剂德氟卤兰(desflurane)的一种新的合成路线。Desflurane，即1，2，2，2-四氟乙基二氟甲基醚(CF3CHFOCHF2)是目前正待管理部门批准投放美国市场的一种吸入麻醉剂。Desflurane作为吸入麻醉剂使用已被Terrell在美国专利4，762，856(1988年8月9日颁发的)中要求保护。Desflurane最初在Russell等人的美国专利3，897，502(1975年7月29日颁发的)的实施例ⅩⅪ中披露，该专利的目的在于提供一种氟化醚的方法以制备一般用作溶剂、脱脂剂等的化合物。Desflurane作为吸入麻醉剂，由于它的快速的恢复性和相当低的代谢作用，特别是在对门诊患者的处置中，已具有商业化潜力。因此，致力于找到它的最佳合成法是值得考虑的。制备Desflurane的一种方法是首先将三氟乙醛甲醇半缩醛(fluoral methyl hemiacetal)转化成1，2，2，2-四氟乙基甲基醚(CF3CHFOCH3)，然后将其氯化生成具有化学式为CF3CHFOCHCl2)的化合物。将得到的化合物用HF在五氯化锑存在下氟化。例如，参见German offen，2，361，058(1975)。这是一种复杂的，昂贵的过程，并不适合工业化规模。最近，大量制备desflurane的方法已被授予专利。Halpern等人的美国专利4，855，511(1989年8月8日颁发的)披露了通过将具有化学式CHCI2OCHCLCOCL的化合物与四氟化硫在高温的条件下反应制备desflurane的方法。Halpern等人的美国专利4，874，901(1989年10月17日颁布的)披露了一种在高温高压和无溶剂的条件下通过用氟化钠或钾反应氟化氯-氟醚中与醚氧原子相邻的碳原子上的氯的方法。通过这种方法将isoflurane(CF3CHCL-CHF2)转化成desflurane。在Robin等人的美国专利4，972，040(1990年11月20日颁发的)中，三氟乙醛甲醇半缩醛，CF3CH(OH)OCH3，与对-甲苯磺酰氯反应形成相应的甲苯磺酸酯。然后通过与氟化剂反应除去甲苯磺酸酯基从而形成CF3CHFOCH3。氯化该化合物的甲基，最好用氯气，接着再与氟化剂反应将该化合物转化成desflurane。Robin等人的美国专利5，015，781(1991年5月14日颁发的)披露了一种通过用三氟化溴直接氟化isoflurane(CF3CHCLOCHF2)形成desflurane的方法。Cicco的美国专利5026924(1991年6月25日颁发的)披露了一种desflurane的低温制备方法，该方法包括在含有五氯化锑单独或与三氯化锑结合作为催化剂存在的情况下将isoflurane与氟化氢反应。尽管这些方法都是合适的，但都可对其涉及的大量细节进行改进。例如，利用四氟化硫的合成方法是不利的，因为四氟化硫并不能从市场上得到且被认为毒性很大。由isoflurane生成desflurane的方法的缺点是isoflurane的制备根据下列反应进行其中所用的三氟乙醇是很昂贵的以及氯化二氟甲烷被认为不利于周围环境。因此，存在一种对效率高的，利用相对廉价的起始物质，以及环境可以接受的desflurane的合成的需要。本专利技术正是提供了这样一种方法。Desflurane是这样制备的将六氟环氧丙烷与甲醇反应形成2-甲氧基四氟丙酸甲酯，然后水解成相应的酸。将该酸脱羧形成1，2，2，2-四氟乙基甲基醚，然后氯化形成1，2，2，2-四氟乙基二氯甲基醚。通过常用的氟化作用进行醚的氟-氯交换生成desflurane。根据本专利技术，利用六氟环氧丙烷 作为起始物质，其中该化合物是已知的和商业上可得到的，经过五步制备desflurane即1，2，2，2-四氟乙基二氟甲基醚(CF3CHFOCHF2)。六氟环氧丙烷作为起始物质的优点是稳定的，容易得到的，相对廉价的，且对环境是安全的。在本专利技术的合成的第一步中，根据下面的反应将六氟环氧丙烷与甲醇反应生成2-甲氧基四氟丙酸甲酯 该反应已由Sianesi等人在J.Org.ChemA2312(1966)，Vol，31中描述，该反应可在压力下或环境压力下简单地将气态六氟环氧丙烷通过甲醇来进行。该反应产率高，产物酯不用提纯即可在系统中进一步使用。将2-甲氧基四氟丙酸甲酯通过用含水碱，较好的是无机碱，例如氢氧化钾水溶液，加热回流水解成相应的酸。该酸然后根据下述反应在二元醇如三甘醇或二甘醇和含水碱的存在下加热脱羧得到1，2，2，2-四氟乙基甲基醚。然后将该醚用常用的方法氯化，例如在紫外线或白炽灯光存在下使用氯气。已经发现进行常用的光氯化作用直到在反应混合物中不再检测到原料醚是不能令人满意的。这是因为主要生成了一氯或二氯醚，即CF3CFHOCH2Cl和CF3CFHOCHCl2以及一些三氯醚，CF3CFHOCCl3混合物，该混合物在没有大量损失的条件下不可能用分馏分离。还有一种将一氯醚循环到氯化反应中的需要。根据本专利技术，一种替代的较好的氯化反应可一直进行，直到一氯醚在反应混合物中不再检测到。此时，反应混合物中含有约3∶2的二氯醚和三氯醚。粗的反应混合物可在低级链烷醇，较好的是异丙醇存在下用紫外线照射处理，将三氯醚有效地还原为二氯醚。最后，将二氯醚，CF3CFHOCHCl2氟化，用氟取代基取代两个氯取代基以形成desflurane，CF3CFHOCHF2。这个反应可通过利用本领域技术人员熟知的常用试剂在这种卤代醚中有效地进行氟/氯交换。较好的试剂包括在有五氯化锑作为催化剂存在下的氢氟酸和三氟化溴。将这样产生的desflurane分离，提纯和包装。根据本专利技术，上述两个或多个步骤可连序地进行而不用分离或提纯中间产物。例如，2-甲氧基四氟丙酸可通过将六氟环氧丙烷鼓泡通过甲醇和适当的碱的水溶液，较好为氢氧化钠或钾、的混合物6至15小时，并用水稀释和用酸中和反应混合物来形成。然后将该混合物蒸发除去水和甲醇，将残余物溶解在浓磷酸中，将得到的溶液蒸馏得到一种分成两相的馏分，其中所要的酸作为有机相。这个反应可在压力下和以连续方式适当地进行。为了在压力下进行该反应，将碱和甲醇的混合物冷却到约-75℃到-100℃，将所需量的六氟环氧丙烷冷凝在其中。停止冷却，使温度升高到50℃。该反应自动升压至175-200Psig需1-2小时。然后将该混合物中和，蒸发，固体用酸，较好地为磷酸，溶解，分馏得到产物酸。在较好的实施方案中，1，2，2，2-四氟乙基甲基醚可在不分离中间酸，加水或不加水的条件下从2-甲氧基四氟丙酸甲酯制备。1，2，2，2-四氟乙基甲醚也可以在单一反应器中经简化的步骤从六氟环氧丙烷直接制备。在后一方法中，在从约50℃至75℃温度下，将六氟环氧丙烷鼓泡通过水，甲醇和甲醇钠的混合物。将该混合物搅拌过夜，用适当的酸中和，并蒸发掉低沸点组分。将残余物用水溶解，与二甘醇结合并被逐渐加热到300℃，从而就地进行2-甲氧基四氟丙酸的脱羧反应。将得到的醚用干冰收集。利用六氟环氧丙烷作为起始物并形成1，2，2，2-四氟乙基甲基醚的反应的本专利技术的实施方案较好地是在单一反应器中连续进行而不需分离和提纯中间产物。另外，从2-甲氧基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备１，２，２，２－四氟乙基二氟甲基醚的方法，包括：（ａ）将六氟环氧丙烷与甲醇反应生成２－甲氧基四氟丙酸甲酯；（ｂ）水解步骤（ａ）的产物生成２－甲氧基四氟丙酸；（ｃ）将所说的酸脱羧生成１，２，２，２－四氟乙基甲基醚；（ｄ）氯化所说醚生成ＣＦ↓［３］ＣＦＨＯＣＨＣｌ↓［２］；和（ｅ）将步骤（ｄ）的产物与氟化剂反应生成１，２，２，２－四氟乙基二氟甲基醚。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：LA罗佐夫，C黄，GG弗尼斯，
申请(专利权)人：安娜奎斯特有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]