化合物、其分离方法、合成方法及用途技术

本发明专利技术涉及新化合物、其分离方法、合成方法及用途，经活性实验证明该化合物具有HMG-CoA还原酶抑制作用；另外还涉及其衍生物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及从红曲中分离出的新化合物、分离方法、合成方法及用途，经活性实验证明该化合物具有HMG-CoA还原酶抑制作用；以及另外的与其结构相似的化合物及其合成方法。
技术介绍
我国的中医药具有悠久的使用和研究历史，红曲(Monascus-fermented rice)是以大米为原料，经红曲霉(Monascus)发酵制成的一种紫红色米曲，红曲在我国的使用可追溯到汉代。上世纪70年代，日本Endo教授首次从红色红曲霉(Monascus ruber)中分离出生理活性物质莫纳克林K(monacolin K)以来，众多国内外学者在红曲霉代谢产物中不断发现生理活性物质，包括monacolin类化合物,红曲色素,降压成分GABA及抗氧化成分dimerumic acid等等。红曲中仍有较大的研究潜力和开发空间。血脂康(胶囊或片)是申请人研制的上市国产调脂中药红曲制剂，富含他汀等多种活性成分，相比已有的调脂药物化药，不良反应少。适应症为高脂血症及动脉粥样硬化引起的心脑血管疾病的治疗。除湿祛痰，活血化淤，健脾消食。用于脾虚痰淤阻滞症的气短、乏力、头晕、头痛、胸闷、腹胀、食少纳呆等；高脂血症；也可用于由高脂血症及动脉粥样硬化引起的心脑血管疾病的辅助治疗。现有技术经过对于血脂康的研究，从其中分离发现了以下成分：他汀成分血脂康中富含系列天然他汀类物质。异黄酮成分血脂康中还含有异黄酮、甾醇类物质、20余种氨基酸、不饱和脂肪
酸及多种微量元素。异黄酮成分主要包括染料木素、大豆苷元、黄豆黄素,均属于大豆异黄酮。甾醇成分植物甾醇是一种类似于环状醇结构的物质,广泛分布于自然界,代表了植物代谢的终产物。血脂康中的甾醇包括麦角甾醇、豆甾醇及谷甾醇等。氨基酸成分血脂康中具有甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、天门冬氨酸、谷氨酸、精氨酸、组氨酸、牛磺酸、γ-氨基丁酸(GABA)等20余种氨基酸成分。不饱和脂肪酸成分血脂康中含大量的脂肪酸成分。采用气相色谱与质谱联用技术对血脂康中脂肪酸类成分的甲酯化衍生物进行研究,鉴定出14种脂肪酸类成分，其中棕榈酸、亚油酸及油酸,含量丰富。微量元素成分血脂康中主要含有镁、硒等微量元素,其中镁的含量相对较高。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供下式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物：R1选自H、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、(CH2)1-6OH、C3-C7环烷基、卤代C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤代C1-C6烷硫基、卤素、硝基、氨基和氰基；R2选自H、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、(CH2)1-6OR6、C3-C7环
烷基、卤代C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤代C1-C6烷硫基、卤素、硝基、氨基和氰基；R3选自H、C1-C6烷基；R4和R5各自独立地选自：H、-COR7、-SO2R8、-Si R9R10R11；其中，R7选自C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基，R8选自C1-C6烷基、任意取代的C1-C6烷基、C6-C10芳基、任意取代的C6-C10芳基，R9、R10、R11独立地选自C1-C6烷基；其中，R6与上述对于R4和R5的定义相同；其中，排除以下式(I)的化合物：R1为(CH2)OH，R2为甲基，R3、R4和R5为H。本专利技术的另一个目的是提供制备本专利技术式(I)化合物的方法：化合物(I)由式(II)化合物，在碱性条件下反应制得，或在碱性条件下加入成酯试剂反应制得。式(II)中R1、R2、和R4与上文在式(I)中的定义相同。碱性条件的pH范围为7.5-14，可选加入氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、碳酸钠等碱性试剂或溶剂。成酯试剂可选甲醇、乙醇等低级醇；酸酐(醋酸酐、磺酸酐、三氟甲磺酸酐等)、酰氯(甲苯磺酰氯)、氯硅烷(叔丁基二甲基氯硅烷)。本专利技术的另一个目的是提供从红曲或其提取物提取化合物5的方法，所述方法包括下列步骤：1)对于红曲或其提取物使用乙酸乙酯(或二氯甲烷或甲醇或乙醇、或甲醇/乙醇水溶液)为溶剂进行提取；2)对于步骤1)的乙酸乙酯(或二氯甲烷或甲醇或乙醇、或甲醇/乙醇水溶液)提取物进行硅胶柱层析分离，用石油醚、乙酸乙酯及甲醇进行梯度洗脱，得到乙酸乙脂洗脱部分；3)对于步骤2)的乙酸乙脂洗脱部分进行硅胶柱层析分离，用二氯甲烷-乙酸乙脂-甲醇洗脱，将流分进行分析、合并后，得到步骤3)5个流分；4)对于步骤3)的第2流分进行C18柱层析分离，用乙腈-甲醇-水梯度洗脱，得到82％(乙腈-甲醇1：1)水溶液洗脱部分；5)对于步骤4)的82％(乙腈-甲醇1：1)水溶液洗脱部分进一步用二氯甲烷-甲醇为流动相进行sephadex LH-20柱层析分离，将流分进行分析、合并后，得到步骤5)6个流分；6)对于步骤5)的第3流分利用色谱纯化，以乙腈-甲醇-水为流动相，C18色谱柱为固定相，得到化合物5。本专利技术的另一个目的是提供包含本专利技术化合物的药物组合物，所述药物组合物包括至少一种本专利技术化合物，和任选的药学上可以接受的赋形剂。本专利技术的另一个目的是提供本专利技术化合物或包含该化合物的药物组合物在制备药物、特别是用于抑制HMG-CoA还原酶的药物中的用途。相应地，本专利技术提供一种预防和/或治疗血脂异常、高血脂症、或动脉粥样硬化患者的方法，包括给予需要治疗的患者治疗有效量的至少一种本专利技术的化合物。血脂异常即一种或多种与血脂相关的人体指标不在正常数值范围内，包括总胆固醇升高、低密度脂蛋白胆固醇
升高、载脂蛋白B升高、甘油三酯升高等。本专利技术提供一种预防和/或治疗高胆固醇血症、混合型高脂血症患者的方法，包括给予需要治疗的患者治疗有效量的至少一种本专利技术的化合物。本专利技术提供一种在生活方式干预治疗(如：调整饮食结构、控制体重、增加运动、戒烟)效果不理想时，治疗其总胆固醇升高、低密度脂蛋白胆固醇升高、载脂蛋白B升高、甘油三酯升高等。本专利技术化合物的上述用途，可单独使用，或与有效剂量的其他调脂药物联合使用。其他调脂药物包括：胆固醇合成抑制剂(他汀类或其盐类，如洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀等)、胆固醇吸收抑制剂(依折麦布等)、贝特类(诺衡、力平脂环丙贝特、苯扎贝特、非诺贝特及吉非贝齐)、烟酸类药物(烟酸、烟酸肌醇酯、东脂平、戊四烟酯等),胆酸螯合剂药物、苯氧芳酸类。本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐(例如醋酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐等)，可用于上述疾病的预防或治疗。附图说明图1表示本专利技术的化合物5的1H-1H COSY(-)(附图1A)和HMBC相关信号(附图1B)。具体实施方式本专利技术涉及下式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物：R1选自H、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、(CH2)1-6OH、C3-C7环烷基、卤代C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤代C1-C6烷硫基、卤素、硝基、氨基和氰基；R2选自H、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、(CH2)1-6OR6、C3-C7环烷基、卤代C3-本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物：R1选自H、C1‑C6烷基、卤代C1‑C6烷基、(CH2)1‑6OH、C3‑C7环烷基、卤代C3‑C7环烷基、C1‑C6烷氧基、卤代C1‑C6烷氧基、C1‑C6烷硫基、卤代C1‑C6烷硫基、卤素、硝基、氨基和氰基；R2选自H、C1‑C6烷基、卤代C1‑C6烷基、(CH2)1‑6OR6、C3‑C7环烷基、卤代C3‑C7环烷基、C1‑C6烷氧基、卤代C1‑C6烷氧基、C1‑C6烷硫基、卤代C1‑C6烷硫基、卤素、硝基、氨基和氰基；R3选自H、C1‑C6烷基；R4和R5各自独立地选自：H、‑COR7、‑SO2R8、‑Si R9R10R11；其中，R7选自C1‑C6烷基、卤代C1‑C6烷基，R8选自C1‑C6烷基、任意取代的C1‑C6烷基、C6‑C10芳基、任意取代的C6‑C10芳基，R9、R10、R11独立地选自C1‑C6烷基；其中，R6与上述对于R4和R5的定义相同；其中，排除以下式(I)的化合物：R1为(CH2)OH，R2为甲基，R3、R4和R5为H。

【技术特征摘要】
1.下式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物：R1选自H、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、(CH2)1-6OH、C3-C7环烷基、卤代C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤代C1-C6烷硫基、卤素、硝基、氨基和氰基；R2选自H、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、(CH2)1-6OR6、C3-C7环烷基、卤代C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤代C1-C6烷硫基、卤素、硝基、氨基和氰基；R3选自H、C1-C6烷基；R4和R5各自独立地选自：H、-COR7、-SO2R8、-Si R9R10R11；其中，R7选自C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基，R8选自C1-C6烷基、任意取代的C1-C6烷基、C6-C10芳基、任意取代的C6-C10芳基，R9、R10、R11独立地选自C1-C6烷基；其中，R6与上述对于R4和R5的定义相同；其中，排除以下式(I)的化合物：R1为(CH2)OH，R2为甲基，R3、R4和R5为H。2.根据权利要求1的化合物，其中，R1选自H、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、(CH2)1-3OH、C3-C6环烷基、卤代C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基、卤代C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、卤代C1-C3烷硫基、卤素、硝基、氨基和氰基。3.根据权利要求1的化合物，其中，R1选自H、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、(CH2)1-3OH、卤素、硝基、氨基和氰基。4.根据权利要求1的化合物，其中R1选自H、C1-C3烷基、(CH2)1-3OH。5.根据权利要求1－4中任一项的化合物，其中R2选自H、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、(CH2)1-3OR6、C3-C6环烷基、卤代C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基、卤代C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、卤代C1-C3烷硫基、卤素、硝基、氨基和氰基；其中，R6选自H、-COR7、-SO2R8、-Si R9R10R11；其中，R7选自C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基，R8选自C1-C6烷基、任意取代的C1-C6烷基、C6-C10芳基、任意取代的C6-C10芳基，R9、R10、R11独立地选自C1-C6烷基。6.根据权利要求1－4中任一项的化合物，其中R2选自H、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、(CH2)1-3OR6、C3-C6环烷基、卤代C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基、卤代C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、卤代C1-C3烷硫基、卤素、硝基、氨基和氰基；其中，R6选自：H、-COR7、-SO2R8、-SiR9R10R11；其中，R7选自C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基，R8选自C1-C3烷基、任意取代的C1-C3烷基、C6-C10芳基、任意取代的C6-C10芳基，R9、R10、R11独立地选自C1-C6烷基。7.根据权利要求1－4中任一项的化合物，其中R2选自H、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、(CH2)1-3OR6、C3-C6环烷基、卤代C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基、卤代C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、卤代C1-C3烷硫基、卤素、硝基、氨基和氰基；其中，R6选自：H、-COR7、-SO2R8、-SiR9R10R11；其中，R7选自-CH3，R8选自-CF3、对甲苯基，R9、R10、R11独立地选自甲基、叔丁基。8.根据权利要求1－4中任一项的化合物，其中R2选自H、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、(CH2)1-3OR6、卤素、硝基、氨基和氰基；其中，R6选自H、-COR7、-SO2R8、-Si R9R10R11；其中，R7选自C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基，R8选自C1-C6烷基、任意取代的C1-C6烷基、C6-C10芳基、任意取代的C6-C10芳基，R9、R10、R11独立地选自C1-C6烷基。9.根据权利要求1－4中任一项的化合物，其中R2选自H、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、(CH2)1-3OR6、卤素、硝基、氨基和氰基；其中，R6选自：H、-COR7、-SO2R8、-SiR9R10R11；其中，R7选自C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基，R8选自C1-C3烷基、任意取代的C1-C3烷基、C6-C10芳基、任意取代的C6-C10芳基，R9、R10、R11独立地选自C1-C6烷基。10.根据权利要求1－4中任一项的化合物，其中R2选自H、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、(CH2)1-3OR6、卤素、硝基、氨基和氰基；其中，R6选自：H、-COR7、-SO2R8、-SiR9R10R11；其中，R7选自-CH3，R8选自-CF3、对甲苯基，R9、R10、R11独立地选自甲基、叔丁基。11.根据权利要求1－4中任一项的化合物，其中R2选自H、C1-C3烷基、(CH2)1-3OR6；其中，R6选自H、-COR7、-SO2R8、-Si R9R10R11；其中，R7选自C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基，R8选自C1-C6烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：段震文，郭树仁，李雪梅，
申请(专利权)人：北京北大维信生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11