本发明专利技术公开了一种(S)-2-氨基丁酰胺的合成方法，本发明专利技术以2-氨基丁酸为原料，通过手性试剂进行拆分，得到中间体(S)-2-氨基丁酸，在此中间体基础上进一步酰胺化得到重要的化工中间体(S)-2-氨基丁酰胺。本申请相对于目前已有的(S)-2-氨基丁酰胺合成工艺，对氨基酸直接进行拆分，收率高，成本低，三废处理负担减小，对环境污染少，且有利于大规模工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于有机合成领域，具体涉及(S)-2-氨基丁酰胺的合成方法。
技术介绍
(S)-2-氨基丁酰胺是一种医药中间体，可用于合成左乙拉西坦等抗癫痫药物。其合成方法有多种，主要方法包括以下几种：(1)采用(S)trecker反应，以丙醛为原料，在氨存在下与氰化钠反应，生成2-氨基丁腈，水解得到2-氨基丁酸(Organic(S)ynthe(S)e(S)Coll，1：21-25，1941；Organic(S)ynthe(S)e(S)Coll，2：29-33，1943)，再经酯化和氨解生成2-氨基丁酰胺，再利用手性试剂拆分得到(S)-2-氨基丁酰胺，但该方法采用剧毒化合物氰化钠，对操作人员的安全性、三废处理及环保要求很高。(2)常规合成法：如CN101130504A、CN102020584A等专利中均采用2-溴丁酸作为起始原料经过胺化、酯化、氨解、拆分后制得。该工艺采用昂贵的2-溴丁酸作为原料，反应步骤较多，生产成本高，分离困难，不利于放大生产。(3)2-溴丁酸烷基酯氨解法：采用2-溴丁酸烷基酯作为原料，经过氨解后直接制得2-氨基丁酰胺，再拆分制得。CN102633675A、CN103012190A、CN103086913A等专利中均采用该方法。该方法虽然反应步骤短，但是本身原料2-溴丁酸烷基酯价格相对2-氨基丁酸要高出数倍，导致生产成本较高，不利于放大生产；(4)其他合成方法：如CN101684078A等专利中均采用2-氨基丁酸作为起始原料经过氯代得到4-乙基-2,5-恶唑烷二酮、氨化、拆分后制得。该工艺采用昂贵的双(三氯甲基)碳酸酯作为原料，生产成本高，4-乙基-2,5-恶唑烷二酮不易纯化，分离困难，不利于放大生产。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种合成(S)-2-氨基丁酰胺的方法，该方法以克服现有技术中成本高、副产物分离困难、操作条件不易控制以及环境污染的缺点。本专利技术的目的是通过下列技术措施实现的：一种合成(S)-2-氨基丁酰胺的方法，该方法以2-氨基丁酸为原料，以右旋扁桃酸或右旋樟脑磺酸为拆分试剂，以甲醇为拆分溶剂。拆分制得(S)-2-氨基丁酸，再以三氯化磷或五氯化磷为催化剂，与氯化亚砜在50～80℃反应制得(S)-2-氨基丁酰氯，(S)-2-氨基丁酰氯在醇溶剂中通入氨气，氨化反应得到(S)-2-氨基丁酰胺。所述的手性试剂为右旋扁桃酸或右旋樟脑磺酸；所述的溶剂甲醇或乙醇，优选为甲醇。所述的述的2-氨基丁酸与拆分试剂的摩尔比为1:0.4～0.7，优选为1:0.5～0.6；本专利技术的合成方法可以用下述反应式表示：有益效果本专利技术方法制备的(S)-2-氨基丁酰胺，以2-氨基丁酸为起始原料经过拆分、酰氯化、氨化后制得，采用2-氨基丁酸为起始原料相对现有工艺采用的2-溴丁酸成本更加低廉；同时直接对氨基酸拆分将拆分步骤提前，避免最终工序对2-氨基丁酰胺拆分，极大的降低了生产成本；对环境友好，适合工业化大生产。本专利技术相对于现有技术，选取了一条更加简单的合成方法，合成步骤短，原子利用率高，产率可达80％以上，原料2-氨基丁酸和拆分试剂廉价易得，工艺路线短，操作方便，成本低廉，易实现产业化。采用新的拆分试剂，能够直接对氨基酸进行拆分，克服一般情况下很难与拆分试剂成盐，因为氨基酸同时含有氨基和羧基两个基团，所以很难与大部分的拆分试剂成盐，也只有很少情况下才能成盐。具体实施方式以下结合具体实施例对本专利技术做进一步说明，但本专利技术的保护范围不限于此。实施例1在装有机械搅拌装置、温度计，经干燥处理的500ml四口烧瓶中加入103.1g(1.0mol)2-氨基丁酸和76.1g(0.5mol)右旋扁桃酸，再加入300.0g甲醇。开启搅拌，升温至60℃，3h反应结束。反应完毕，将反应液降温至0℃，过滤得到(S)-2-氨基丁酸右旋扁桃酸盐。将所得的将所得的(S)-2-氨基丁酸右旋扁桃酸盐加入反应瓶，再加入200g甲基叔丁基醚和100g水，搅拌，调节溶液PH＝4～5，调节完毕，分液。收集水层，减压浓缩蒸出80g水，加入氯化钠5g，20℃保温搅拌2小时。过滤，滤饼置于真空烘箱中40℃烘干。得到37.0(S)-2-氨基丁酸，收率35.9％(基于消旋物)。向反应瓶中加入37.0g(0.36mol)(S)-2-氨基丁酸和200g甲苯，将反应液升温至50±5℃，缓慢滴加51.2g(0.43mol)氯化亚砜，，滴加完毕，控温在50±5℃，4h反应结束。反应完毕，将反应液升温至80±5℃搅拌回流4小时。将所得的(S)-2-氨基丁酰氯反应液放入在装有机械搅拌装置、温度计，经干燥处理的1L氨化反应器中，加入100ml甲醇，向反应器中缓慢通入50.0g(2.9mol)氨气，通氨气完毕，将反应器内温度升至50±5℃，控制压力0.4～0.5MPa反应8小时，反应完毕，将反应液降温至0±5℃，过滤，滤液40±5℃减压蒸馏至固体析出，降温至0±5℃，搅拌2小时，过滤，烘干，得到(S)-2-氨基丁酰胺产品29.7g，收率81.0％。实施例2在装有机械搅拌装置、温度计，经干燥处理的1000ml四口烧瓶中加入103.1g(1.0mol)2-氨基丁酸和197.5g(0.6mol)右旋樟脑磺酸，再加入500.0g乙醇。开启搅拌，升温至65℃，3h反应结束。反应完毕，将反应液降温至0℃，过滤得到(S)-2-氨基丁酸右旋樟脑磺酸盐。将所得的将所得的(S)-2-氨基丁酸右旋樟脑磺酸盐加入反应瓶，再加入500g乙酸乙酯和200g水，搅拌，调节溶液PH＝4～5，调节完毕，分液。收集水层，减压浓缩蒸出160g水，加入氯化钠5g，20℃保温搅拌2小时。过滤，滤饼置于真空烘箱中40℃烘干。得到36.1(S)-2-氨基丁酸，收率35.0％(基于消旋物)。向反应瓶中加入36.1g(0.35mol)(S)-2-氨基丁酸和200g甲苯，将反应液升温至50±5℃，开始滴加然后缓慢滴加入55.0g(0.40mol)三氯化磷，滴加完毕控温50±5℃，6h反应结束。反应完毕，将反应液升温至75±5℃搅拌回流4小时。将所得的(S)-2-氨基丁酰氯反应液放入在装有机械搅拌装置、温度计，经干燥处理的1L氨化反应器中，加入100ml甲醇，向反应器中缓慢通入18.0g(1.0mol)氨气，通氨气完毕，将反应器内温度升至60±5℃，控制压力0.1～0.3MPa反应48小时，反应完毕，将反应液降温至0±5℃，过滤，滤液40±5℃减压蒸馏至固体析本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种(S)‑2‑氨基丁酰胺的合成方法，其特征在于：以2‑氨基丁酸为原料，以右旋扁桃酸或右旋樟脑磺酸为拆分试剂，以甲醇、乙醇或异丙醇为拆分溶剂，拆分制得(S)‑2‑氨基丁酸，再与三氯化磷、五氯化磷或氯化亚砜在50～80℃反应制得(S)‑2‑氨基丁酰氯，(S)‑2‑氨基丁酰氯在醇溶剂中通入氨气，氨化反应得到(S)‑2‑氨基丁酰胺。
【技术特征摘要】
1.一种(S)-2-氨基丁酰胺的合成方法，其特征在于：
以2-氨基丁酸为原料，以右旋扁桃酸或右旋樟脑磺酸为拆分试剂，以甲醇、
乙醇或异丙醇为拆分溶剂，拆分制得(S)-2-氨基丁酸，再与三氯化磷、五氯化磷
或氯化亚砜在50～80℃反应制得(S)-2-氨基丁酰氯，(S)-2-氨基丁酰氯在醇溶剂中
通入氨气，氨化反应得到(S)-2-氨基丁酰胺。
2.根据权利要求1所述的(S)-2-氨基丁酰胺的合成方法，其特征在于：所述
的2-氨基丁酸与拆分试剂的摩尔比为1:...
【专利技术属性】
技术研发人员：钱刚，刘力萍，高倩，杨健，范鑫，韩武，
申请(专利权)人：江苏中邦制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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