一种替米沙坦杂质J的制备方法技术

本发明专利技术属于化学制药工艺技术领域，具体涉及一种替米沙坦杂质J的制备方法。该方法采用4‑氯‑2‑硝基‑N‑甲基苯胺为原料，经过还原、环合、缩合及水解酸化过程得到产物。该方法原料便宜易得，操作简单，产品收率高，产品纯度高。

A preparation method of telmisartan impurity J

【技术实现步骤摘要】
一种替米沙坦杂质J的制备方法
本专利技术属于化学制药
，具体涉及一种替米沙坦杂质J的制备方法。
技术介绍
替米沙坦是一种长效、高效、低毒的新型AT拮抗剂，系由德国贝林格尔－因格海姆药厂开发，并于1997年上市。它也是一个非肽类血管紧张素II受体拮抗剂，可选择性地、难以逆转的阻滞AT1受体，而对其他受体系统无影响，尤其是涉及心血管系统的受体。欧洲药典2019年9.7版替米沙坦质量标准中有10个杂质，其中的杂质J4'-[[5-氯-1,7'-二甲基-2'-丙基-1H,3'H-(2,5'-二苯并咪唑)-3'-基]甲基]-(1,1'-二联苯基)-2-羧酸为替米沙坦合成化合物双咪唑中带入的杂质参与反应得到。由于极性和替米沙坦相近，难以去除，残留可能会影响替米沙坦产品质量，其结构式如(1)所示。经检索没有公开资料报道过杂质J的合成方法。因此提供一种替米沙坦杂质J的合成方法用于杂质标准品的制备具有重要的现实意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有替米沙坦技术的缺点，提供一种替米沙坦杂质J4'-[[5-氯-1,7'-二甲基-2'-丙基-1H,3'H-(2,5'-二苯并咪唑)-3'-基]甲基]-(1,1'-二联苯基)-2-羧酸的合成方法，该方法操作简单，原料便宜易得，收率高、纯度高。本专利技术的目的通过以下技术方案来实现：一种替米沙坦杂质J的制备方法，包含以下步骤：(1)化合物2经还原得到化合物3；(2)化合物3和化合物4在CDI作用下环合得到化合物5；所述的CDI为N,N'-羰基二咪唑。(3)化合物5和化合物6碱性条件下缩合得到化合物7，其中化合物6结构中的R选自酯基或氰基；(4)化合物7水解、酸化得到产物1，即目标产物J。优选的，步骤(1)所述的还原方法为金属加酸还原、催化加氢还原或碱性条件下保险粉还原方法。当然，对硝基进行还原有其他现有的多种方法，在此不再一一赘述。优选的，所述的还原方法为金属加酸还原时，所述的反应温度为80℃，和/或所述化合物2与金属的摩尔比为1:3，和/或所用金属为铁或锌，和/或所用酸为稀盐酸或甲酸铵；所述的还原方法为催化加氢还原时，反应温度为20～30℃，和/或所述的催化剂为金属镍或钯；所述的还原方法为碱性条件下保险粉还原法时，所述的反应温度为80℃，和/或所述化合物2与保险粉的摩尔比为1:3，和/或所述的还原剂为保险粉还原方法为金属加酸还原时，所用金属为铁或锌，所用酸为稀盐酸或甲酸铵；所述的还原方法为催化加氢还原时，所述的催化剂为金属镍或钯；所述的还原方法为碱性条件下保险粉还原法时，所述的还原剂为保险粉。优选的，步骤(2)的反应温度为50～150℃。优选的，步骤(2)中环合反应化合物3，化合物4和CDI的摩尔比为1：1～4：1～4。优选的，步骤(2)在有机溶剂中进行反应。优选的，所述的有机溶剂选自DMF或DMSO。优选的，步骤(3)的反应温度为-10～80℃。优选的，步骤(3)中缩合反应所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或氢化钠。优选的，所述的R基团选自羧酸甲酯、羧酸乙酯、羧酸丙酯、羧酸异丙酯、甲酸丁酯、甲酸异丁酯、甲酸叔丁酯或氰基。权利要求中的所述的反应温度，指的是某一合成大步骤中，待所有所需原料添加完毕之后反应得到产物的小步骤的温度。本专利技术具有以下优点和有益效果：本专利技术以4-氯-2-硝基-N-甲基苯胺为起始原料，经硝基还原得到4-氯-N-甲基邻苯二胺盐酸盐(化合物2)。化合物2和2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑(化合物3)在CDI作用下环合，得到5-氯-1,7'-二甲基-2'-丙基-1H，3'H-2,5'-联苯并[d]咪唑(化合物4)。化合物4和4′-溴甲基-2-联苯羧酸酯缩合，水解、酸化得到替米沙坦杂质J。合成高纯度的替米沙坦杂质J可作为替米沙坦成品检测分子中的杂质标准品，从而提升替米沙坦检测分析对杂质准确定位和定性，有利于加强对该杂质的控制，进而提高替米沙坦成品质量。本专利技术提供的方法原料便宜易得，操作简单，所得产品收率高，HPLC纯度≥98.0％。附图说明图1为实施例1合成的替米沙坦杂质J的HPLC图；图2为含杂质J的替米沙坦的HPLC图；图3为杂质J在替米沙坦中的定位HPLC图；图4A为实施例1合成的替米沙坦杂质J的阳离子质谱图；图4B为实施例1合成的替米沙坦杂质J的阴离子质谱图；图5A为实施例1合成的替米沙坦杂质J的氢谱图；图5B为实施例1合成的替米沙坦杂质J的氢谱图的局部放大图；图6A为实施例1合成的替米沙坦杂质J的碳谱图；图6B为实施例1合成的替米沙坦杂质J的碳谱图的局部放大图；具体实施方式下面对本专利技术的具体实施方式进行详细说明，但是需要指出的是，本专利技术的保护范围并不受这些具体实施方式的限制，而是由权利要求书来确定。实施例中所用的所有原料均购自市场。下述实施例中所用的原料及中间过程所需化学品均购自市场，HNMR：BRUKERAV-500型核磁共振仪；质谱仪：WatersQ-TOFMicro；HPLC仪器型号：赛默飞，Ultimate3000；色谱柱规格：ThermoscientificC18125mm*4mm,5um。目前替米沙坦成品中检测有杂质J存在(见图2)，用杂质J对替米沙坦成品定位(见图3)，可进一步确定该杂质的存在。因而，本专利技术制备得到的杂质J，可用于定位替米沙坦中杂质J，同时可有效控制替米沙坦成品中杂质J的残留，对提高替米沙坦质量意义较大。实施例1替米沙坦杂质J4'-[[5-氯-1,7'-二甲基-2'-丙基-1H,3'H-(2,5'-二苯并咪唑)-3'-基]甲基]-(1,1'-二联苯基)-2-羧酸的合成方法。500mL反应瓶中加入13.4g(0.24mol)铁粉和60mL0.1mol/L的稀盐酸，升温至80℃搅拌30min。体系降温至50℃，温度稳定后滴加14.9g(0.08mol)化合物2和100mL乙醇配成的溶液。80℃搅拌6-8h。反应完毕，趁热滤去铁粉。滤液用1g活性炭脱色30min后再次过滤，滤液浓缩至固体析出，加入100mL正己烷，搅拌30min，过滤，滤饼40-50℃减压干燥得到11.4g化合物3的淡黄色固体，摩尔收率91％。将13.1g(0.06mol)化合物4，100mLDMF，加入至500mL四口反应瓶中，搅拌，体系升温至50℃。温度稳定后分批加入CDI14.6g(0.09mol)。加毕，保温反应2h。体系降温至室温，分批加入9.4g(0.06mol)化合物3。加毕，110℃保温反应3-5h。反应结束后，降温至室温，加入300g饮用水。降温至0-10℃，继续搅拌2h。抽滤，滤饼用饮用水润洗，得到化合物5的类白色固体16.6g，摩尔收率82％。500mL反应瓶中加入300mL丙酮，10.1g本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种替米沙坦杂质J的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：/n

【技术特征摘要】
1.一种替米沙坦杂质J的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：



(1)化合物2经还原得到化合物3；
(2)化合物3和化合物4在CDI作用下环合得到化合物5；
(3)化合物5和化合物6碱性条件下缩合得到化合物7，其中化合物6结构中的R选自酯基或氰基；
(4)化合物7水解、酸化得到产物1，即目标产物J。


2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的R基团选自羧酸甲酯、羧酸乙酯、羧酸丙酯、羧酸异丙酯、甲酸丁酯、甲酸异丁酯、甲酸叔丁酯或氰基。


3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的还原方法为金属加酸还原、催化加氢还原或碱性条件下保险粉还原方法。


4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的还原方法为金属加酸还原时，反应温度为60～90℃，和/或所述化合物2与金属的摩尔比为1:1～4，和/或所用金属为铁或锌，和/或所用酸为稀盐酸或甲酸铵；
所述的还原方法为催化加氢还原时，反应...

【专利技术属性】
技术研发人员：薛宜，徐强，李维思，黄双，刘力萍，姜春保，高倩，张晓晴，
申请(专利权)人：江苏中邦制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32