α‑氨基酰胺衍生化合物及包含其的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及α‑氨基酰胺衍生化合物及包含所述α‑氨基酰胺衍生化合物的药物组合物。根据本发明专利技术的多个实施方案，提供了一种治疗剂，其可以克服作为MAO‑B抑制剂的常规药物的缺点，并且更具体地，其通过非共价键可逆地抑制MAO‑B以减轻或消除经由与MAO‑B的共价键来不可逆地发挥作用以显示治疗效果的常规药物的副作用。特别地，可提供与常规的可逆MAO‑B抑制剂相比具有更好的稳定性和效力的新化合物。

Alpha amide derivative compounds and pharmaceutical compositions containing them

The invention relates to a amino amide derivative compounds and pharmaceutical compositions containing the alpha amide derivative compound. According to various embodiments of the present invention, provides a therapeutic agent, which can be overcome as conventional drugs MAO inhibitors of B defects, and more specifically, the non covalent reversible inhibition of MAO B in order to reduce or eliminate the side effects of conventional drugs via covalent bonds with MAO B to reversible function to show the therapeutic effect. In particular, can provide new compounds compared with the conventional B reversible MAO inhibitor has better stability and effectiveness.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】α-氨基酰胺衍生化合物及包含其的药物组合物
本专利技术涉及α-氨基酰胺衍生化合物及包含其的药物组合物。
技术介绍
帕金森病是一种进行性疾病，其是第二常见的神经退行性疾病。据估计全球有约630万帕金森病患者，即约每1000人中便有1人患病。虽然帕金森病通常发生在老年人中，但也发生在年轻人身上。由于症状发展缓慢，帕金森病与其他疾病不容易区别。帕金森病在早期阶段不容易发现，并伴有震颤、僵硬、动作减缓、姿势不稳定、姿势驼背、步态冻结、抑郁、睡眠障碍、排尿困难、痴呆等异常临床症状。虽然帕金森病的起因尚不清楚，但已知其由脑内分泌神经递质多巴胺的神经元减少引起的多巴胺不足所导致。目前通常使用左旋多巴疗法，其中所施用的左旋多巴在体内转化为多巴胺。虽然左旋多巴是帕金森病最有效的治疗剂，但在治疗期间可能会发生药物效力下降或多种运动障碍。作为替代药物，还使用了通过抑制多巴胺代谢来维持脑中多巴胺浓度的COMT抑制剂、MAO-B抑制剂等。已知MAO-B不仅在脑中的多巴胺代谢中起重要作用，而且还抑制对颅内神经细胞的损伤。虽然没有明确的证据表明MAO-B抑制剂确实延缓了帕金森病的发展，但已知对MAO-B的抑制会引起对多巴胺能神经元的变性或破坏的抑制，因为MAO-B在由MPTP或类似环境毒物引起的帕金森病发作中起重要作用。此外，有动物和临床试验的证据表明，MAO-B抑制剂与其他药物不同，具有保护脑的效果。司来吉兰被认为是最具代表性的MAO-B抑制剂，其被规定为一种用于帕金森病的治疗剂。然而，因为其被代谢成苯丙胺，所以会引起肝中毒，该不可逆抑制剂伴随着多种副作用。自从雷沙吉兰(Azilect)于2005年在以色列首次上市后，就在包括欧洲、美国等的约50个国家中销售。Azilect没有苯丙胺副作用，并且表现出优于其他多巴胺能药物的效力。然而，虽然雷沙吉兰也表现出与作为不可逆MAO-B抑制剂的司来吉兰相类似的抑制MAO-B的优异效果，但是其也具有安全问题。因此，正在开发能够有效且可逆地抑制MAO-B活性并且同时解决上述缺点的药物。然而，尚没有显著的可逆抑制剂可用。肥胖是指过剩的身体脂肪累积到可能对健康有负面影响的医学病症。在该病症中，由于能量摄入和能量消耗的差异导致过剩能量的累积。肥胖会导致多种疾病的可能性增加。由于以前对下丘脑进行的关于食物摄取调节的研究集中于作为脑的一部分的神经元上，因此这限制了对脑调节的饮食/肥胖的理解。因此，为了全面了解脑的功能，需要研究起到更大部分作用的神经胶质细胞(神经胶质)。最近，神经胶质细胞中最丰富的星形胶质细胞作为可以通过分泌多种信号分子如GABA(γ-氨基丁酸)、谷氨酸、D-丝氨酸、ATP等来激活或抑制附近神经元的细胞受到关注。下丘脑的星形胶质细胞与POMC(pro-opiomelanocortin，阿黑皮素原)神经元密切相互作用并且表达瘦蛋白受体，其也可以促进瘦蛋白信号传导。在下丘脑中，存在两组POMC神经元，一组刺激食欲，另一组刺激能量消耗。在正常情况下，星形胶质细胞有助于激活附近的刺激能量消耗的POMC神经元。然而，在肥胖中，由于过度的瘦蛋白信号，星形胶质细胞转变成反应性星形胶质细胞，并且腐胺被转变为GABA并通过MAO-B(单胺氧化酶B)分泌。此外，刺激能量消耗的POMC神经元由于过度的瘦蛋白信号而在突触外表达包括a4、a5和a6亚基的GABAa受体，并且受到反应性星形胶质细胞所分泌的GABA的影响。结果POMC神经元被抑制，并且能量消耗减少，导致脂肪累积。如果MAO-B(负责产生GABA的酶)被抑制，则当POMC神经元再次被激活时会抑制GABA的产生和分泌并且促进能量消耗。然而，抑制食欲的POMC神经元不受GABA的影响，因为这种POMC神经元不在突触外表达GABAa受体。因此，MAO-B抑制剂作用于选择性激发能量消耗的POMC神经元，从而表现出治疗肥胖的作用。然而，大多数现有的MAO-B抑制剂作为不可逆抑制剂表现出多种副作用。虽然由于这个原因而研究和开发了可以可逆地抑制MAO-B的药物，但还没有可有效作用于肥胖的显著可逆MAO-B抑制剂可用。【公开内容】【技术问题】本公开内容旨在克服用作MAO-B抑制剂的现有药物的缺点。旨在开发通过非共价键可逆地抑制MAO-B的治疗剂以减轻或消除通过与MAO-B的共价键不可逆地发挥作用而表现出治疗效果的现有药物的副作用。还旨在提供与现有的可逆MAO-B抑制剂相比具有优异的稳定性和效力的化合物、包含所述化合物的组合物以及用于制备所述化合物的方法。【技术方案】在一方面，本公开内容提供了由化学式1表示的α-氨基酰胺衍生物或其可药用盐。[化学式1]其中R和X在详细描述中限定。在另一方面，本公开内容涉及含有根据本公开内容的多个示例性实施方案的α-氨基酰胺衍生物或者其可药用盐或溶剂合物作为活性成分的单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂。在另一方面，本公开内容涉及用于治疗或预防神经退行性疾病的药物组合物，所述药物组合物含有根据本公开内容的多个示例性实施方案的α-氨基酰胺衍生物或者其可药用盐或溶剂合物作为活性成分。在另一方面，本公开内容涉及根据本公开内容的多个示例性实施方案的α-氨基酰胺衍生物或者其可药用盐或溶剂合物制备用于治疗或预防神经退行性疾病的药物的用途。在另一方面，本公开内容涉及通过向哺乳动物施用含有根据本公开内容的多个示例性实施方案的α-氨基酰胺衍生物或者其可药用盐或溶剂合物的药物组合物来治疗或预防神经退行性疾病的方法。在另一方面，本公开内容涉及用于治疗或预防肥胖的药物组合物，所述药物组合物含有根据本公开内容的多个示例性实施方案的α-氨基酰胺衍生物或者其可药用盐或溶剂合物作为活性成分。在另一方面，本公开内容涉及制备由化学式1表示的α-氨基酰胺衍生物的方法。【有益效果】根据本公开内容的多个示例性实施方案，提供了可以克服用作MAO-B抑制剂的现有药物的缺点的治疗剂，具体而言，提供了通过非共价键可逆地抑制MAO-B的治疗剂以减轻或消除通过与MAO-B的共价键不可逆地发挥作用而表现出治疗效果的现有药物的副作用。特别地，可提供与现有的可逆MAO-B抑制剂相比具有优异的稳定性和效力的新化合物。【附图说明】图1示出了测试根据本公开内容的一个示例性实施方案的α-氨基酰胺衍生物对MAO-B(单胺氧化酶B)的可逆性的方法。图2a示出了在黑质和纹状体中化合物9的多巴胺能神经元保护效果(预处理)。图2b示出了在黑质和纹状体中化合物9的多巴胺能神经元保护效果(后处理)。图2c示出了在黑质和纹状体中化合物9的多巴胺能神经元保护效果(预处理30天)。图3a示出了APP/PS1小鼠中随刺激强度变化的尖峰概率(Jo等，NatureMedicine，2014)。图3b示出了APP/PS1小鼠中的化合物9随刺激强度变化的尖峰概率。图4示出了在DGGC(齿状回颗粒细胞)中的化合物9兴奋性测试结果。图5示出了预测沙芬酰胺和化合物9的结合模式的结果。图6示出了给予正常饮食和高脂饮食的小鼠的体重变化。图7示出了给予正常饮食和高脂饮食的小鼠中的反应性星形胶质细胞的变化。图8示出了给予高脂饮食的肥胖模型小鼠随α-氨基酰胺衍生物施用量的体重变化。图9示出了给予正常饮食的小鼠、给予高脂饮食的小鼠以及本文档来自技高网...

【技术保护点】
由[化学式1]表示的α‑氨基酰胺衍生物或其可药用盐：[化学式1]

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.10.02 KR 10-2014-0132983;2015.09.18 KR 10-2011.由[化学式1]表示的α-氨基酰胺衍生物或其可药用盐：[化学式1]其中R为氢或C1-7烷基；并且X选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基。2.根据权利要求1所述的α-氨基酰胺衍生物或其可药用盐，其中R选自氢和C1-C7烷基；并且X选自氢、卤素、C1-C7烷基、卤代C1-C7烷基、C1-C7烷氧基和卤代C1-C7烷氧基。3.根据权利要求1所述的α-氨基酰胺衍生物或其可药用盐，其中R选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基；并且X选自卤素、卤代甲基、卤代乙基、卤代甲氧基、卤代乙氧基、甲氧基和乙氧基。4.根据权利要求1所述的α-氨基酰胺衍生物或其可药用盐，其中R选自氢、甲基、异丙基和异丁基；并且X选自氟、氯、三氯甲基、三氯甲氧基和甲氧基。5.根据权利要求1所述的α-氨基酰胺衍生物或其可药用盐，其中R选自氢、甲基、异丙基和异丁基；并且X选自对三氯甲基、对三氯甲氧基、间三氯甲基、间三氯甲氧基、对氯、间氯、对甲氧基、间甲氧基、对氟和间氟。6.根据权利要求1所述的α-氨基酰胺衍生物或其可药用盐，其中R选自氢、甲基、异丙基和异丁基；并且X选自对三氯甲基、对三氯甲氧基、间三氯甲基、间三氯甲氧基、对氯、间氯、对甲氧基和间甲氧基。7.根据权利要求1所述的α-氨基酰胺衍生物或其可药用盐，其中R为氢或甲基。8.根据权利要求1所述的α-氨基酰胺衍生物或其可药用盐，其中R为氢或甲基；并且X选自对三氯甲基、对三氯甲氧基、间三氯甲基、间三氯甲氧基、对氯、间氯、对甲氧基和间甲氧基。9.根据权利要求1所述的α-氨基酰胺衍生物或其可药用盐，其中R为氢或甲基；并且X选自对三氯甲基、对三氯甲氧基、间三氯甲基和间三氯甲氧基。10.根据权利要求1所述的α-氨基酰胺衍生物或其可药用盐，其中R为氢或甲基；并且X为对三氯甲基或对三氯甲氧基。11.根据权利要求1所述的α-氨基酰胺衍生物或其可药用盐，其中R为甲基；并且X为对三氯甲基或对三氯甲氧基。12.根据权利要求1所述的α-氨基酰胺衍生物或其可药用盐，其中R为甲基；并且X为对三氯甲基。13.根据权利要求1所述的α-氨基酰胺衍生物或其可药用盐，其中所述α-氨基酰胺衍生物选自以下化合物：(S)-2-(((2′-氟联苯基-4-基)甲基)氨基)丙酰胺甲磺酸盐，(S)-2-(((3′-氟联苯基-4-基)甲基)氨基)丙酰胺甲磺酸盐，(S)-2-(((4′-氟联苯基-4-基)甲基)氨基)丙酰胺甲磺酸盐，(S)-2-(((2′-氯联苯基-4-基)甲基)氨基)丙酰胺甲磺酸盐，(S)-2-(((3′-氯联苯...

【专利技术属性】
技术研发人员：朴起德，昌俊·贾斯廷·李，金东辰，裴爱宁，朱贤儿，闵淳俊，姜用求，金玧京，宋晓晶，崔志元，南敏浩，许俊荣，严瑟基，张博科，具恩知，朱善美，朴永玄，
申请(专利权)人：韩国科学技术研究院，
类型：发明
国别省市：韩国,KR