亚谷氨酸类PET显像剂的放射合成方法技术

本发明专利技术公开了两种对映亚氨基酸类正电子发射断层(PET)显像剂(N‑2‑

Radiation synthesis method of sub glutamic acid PET imaging agent

The present invention discloses two enantiomers of amino acids and positron emission tomography (PET) imaging agent (N 2

【技术实现步骤摘要】
亚谷氨酸类PET显像剂的放射合成方法
本专利技术涉及两种对映亚谷氨酸类正电子发射断层(PET)显像剂(N-2-18F-氟丙酰基)-L-α-谷氨酸(18F-NFPGlu)和(N-2-18F-氟丙酰基)-D-α-谷氨酸(18F-DFPGlu)的放射合成方法。本专利技术还涉及(N-2-18F-氟丙酰基)-β-谷氨酸(18F-NFPBGlu)的放射合成方法。本专利技术还涉及18F-NFPGlu前体、18F-DFPGlu前体和18F-NFPBGlu前体的合成方法。
技术介绍
PET利用正电子发射体的核素标记如一些生理需要的化合物或代谢底物如葡萄糖、脂肪酸、氨基酸、受体的配体及水等，引入体内后，应用正电子发射断层(PET)扫描机而获得的体内生物化学影像。它以其能显示脏器或组织的代谢特性及受体的功能与分布而受到临床广泛的重视，也称之为“活体生化显像”。18F-氟代脱氧葡萄糖(18F-FDG)是目前最常用的一种糖代谢型PET显像剂，己广泛地应用于临床常规检查，如肿瘤的良恶性鉴别、评价肿瘤的恶性程度以及肿瘤治疗效果监测等。但18F-FDG存在特异性差、某些肿瘤细胞对它不摄取以及炎症细胞也有摄取等问题，从而造成对肿瘤的鉴别诊断会出现一定假阳性或假阴性结果(聂大红,唐刚华.肿瘤氨基酸代谢PET显像研究进展.同位素,2015,28(4):15-24)。肿瘤细胞的生长除了需要大量摄取葡萄糖，还需要大量氨基酸，尤其是必需天然氨基酸。肿瘤恶性化通常会增加氨基酸转运，对于肿瘤分子显像，氨基酸转运可能比氨基酸参入蛋白质合成更为重要(聂大红,唐刚华.肿瘤氨基酸代谢PET显像研究进展.同位素,2015,28(4):15-24)。靶向氨基酸转运蛋白(转运体)的氨基酸可增加肿瘤细胞摄取，炎症组织积聚氨基酸较低或不摄取，因而可提高肿瘤特异性摄取能力。这样，一系列反映氨基酸转运的PET显像剂得到迅速发展。其中，靶向氨基酸转运体的亚氨基酸类PET显像剂显示较好应用前景(HuKZ,WangH,HuangT,TangG*,LiangX,HeS,TangX.SynthesisandbiologicalevaluationofN-(2-[18F]Fluoropropionyl)-L-methioninefortumorimaging.NuclMedBiol,2013；40(7):926-932)。我们以前报道了用2-18F-氟代丙酰基对硝基苯酯(18F-NFP)标记L-α-谷氨酸得到(N-2-18F-氟丙酰基)-L-α-谷氨酸(18F-NFPGlu)，它是一种靶向肿瘤氨基酸转运体N-取代正电子核素标记亚谷氨酸PET显像剂，在多种肿瘤显像方面优于18F-FDG(HuK,DuK,TangG*,YaoS,WangH,LiangX,YaoB,HuangT,ZangL.RadiosynthesisandbiologicalevaluationofN-[18F]labeledglutamicacidasatumormetabolicimagingtracer.PlosOne,2014,9(3):e93262(1-9).doi:10.1371/journal.pone.0093262)。但是，现有的18F-NFPGlu的放射合成涉及以2-丙氨酸乙酯为前体，通过“一锅三步法”制备标记辅基18F-NFP，18F-NFP与L-α-谷氨酸二乙酯的NH2偶联反应生成18F标记中间体，然后在氢氧化钠水溶液中水解获得18F-NFPGlu。该放射合成时间长(130min)，放化产率不理想。
技术实现思路
本专利技术的目的就是为解决亚谷氨酸类PET显像剂(N-2-18F-氟丙酰基)-L-α-谷氨酸(18F-NFPGlu)现有放射合成用时长、放化产率较低和不利于自动化合成的难题，设计合成了新型前体且通过简单的“两步在柱水解法”，快速、高效合成了18F-NFPGlu。该法也已用于其对映体(N-2-18F-氟丙酰基)-D-α-谷氨酸(18F-DFPGlu)和β-型亚谷氨酸类似物(N-2-18F-氟丙酰基)-β-谷氨酸(18F-NFPBGlu)的制备。本专利技术使用18F-FDG自动化合成仪，采用简单、快速和高效的“两步在柱水解法”，实现了18F-NFPGlu的自动化合成。该法的应用也解决了18F-DFPGlu和18F-NFPBGlu的自动化生产难题。本专利技术还涉及18F-NFPGlu前体、18F-DFPGlu前体和18F-NFPBGlu前体的合成与应用，即前体(N-2-溴-丙酰基)-L-α-谷氨酸二乙酯、(N-2-溴-丙酰基)-D-α-谷氨酸二乙酯和(N-溴-丙酰基)-β-谷氨酸二乙酯的多步合成，并用于其标准品的制备。其相应前体也可是(N-2-对甲苯磺酸-丙酰基)-L-α-谷氨酸二乙酯、(N-2-对甲苯磺酸-丙酰基)-D-α-谷氨酸二乙酯和(N-对甲苯磺酸-丙酰基)-β-谷氨酸二乙酯。但以对甲苯磺酸基(OTs)代替溴为离去基团，放化合成收率低，应优先选用N-溴-丙酰基前体。本专利技术是这样实现的。本专利技术涉及的亚谷氨酸类PET显像剂(N-2-18F-氟丙酰基)-L-α-谷氨酸(18F-NFPGlu)的制备，以(N-2-溴-丙酰基)-L-α-谷氨酸二乙酯为前体，经亲核氟化和在柱水解两步反应，完成其放射合成。以该前体为原料，经氟化反应生成中间体(N-2-18F-氟丙酰基)-L-α-谷氨酸二乙酯。加水释稀后，通过一个Sep-PakAl2O3NPlus柱和两个Sep-PakplusC18串联小柱，放射性中间体捕获在Sep-PakplusC18小柱中。加氢氧化钠溶液至小柱中，中间体在Sep-PakplusC18小柱中发生水解反应。用水淋洗该C18小柱，淋洗液进一步通过Sep-PakSCX小柱分离纯化和中和后，过无菌滤膜得18F-NFPGlu注射液。其合成路线如反应式1所示。18F-DFPGlu和18F-NFPBGlu可用类似方法完成其放射合成，其合成路线如下列反应式(式2、式3)所示。本专利技术还涉及18F-NFPGlu前体、18F-DFPGlu前体和18F-NFPBGlu前体的合成与应用。L-谷氨酸二乙酯盐酸盐、D-谷氨酸二乙酯盐酸盐或β-谷氨酸二乙酯分别与2-溴丙酰溴在无水二氯甲烷和N,N-二异丙基乙胺(或三乙胺)溶液中反应，经一步法合成溴代前体(N-2-溴-丙酰基)-L-α-谷氨酸二乙酯、(N-2-溴-丙酰基)-D-α-谷氨酸二乙酯或(N-溴-丙酰基)-β-谷氨酸二乙酯。其溴代前体分别经氟化和水解两步反应可用于制备其标准品。也可用简单方法合成其对甲苯磺酸基(OTs)前体：(N-2-对甲苯磺酸-丙酰基)-L-α-谷氨酸二乙酯、(N-2-对甲苯磺酸-丙酰基)-D-α-谷氨酸二乙酯或(N-对甲苯磺酸-丙酰基)-β-谷氨酸二乙酯。但以对甲苯磺酸基(OTs)代替前体中溴离去基团，其放化产率较低。18F-NFPGlu溴代前体、18F-DFPGlu溴代前体和18F-NFPBGlu溴代前体的合成路线分别如式4、式6、式8所示，其标准品的合成路线分别如式5、式7、式9所示。亚谷氨酸类化合物18F-NFPGlu、18F-DFPGlu或18F-NFPBGlu用类似方法完成其自动化生产。分别以(N-2-溴-丙酰基)-L-α-谷氨酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
(N‑2‑

【技术特征摘要】
1.(N-2-18F-氟丙酰基)-L-α-谷氨酸18F-NFPGlu的放射合成方法，以(N-2-溴-丙酰基)-L-α-谷氨酸二乙酯为前体，经氟化反应生成中间体(N-2-18F-氟丙酰基)-L-α-谷氨酸二乙酯；加水释稀后，通过一个Sep-PakAl2O3NPlus柱和两个Sep-PakplusC18串联小柱，放射性中间体捕获在Sep-PakplusC18小柱中；加氢氧化钠溶液至小柱中，中间体在Sep-PakplusC18小柱中发生水解反应；用水淋洗该C18小柱，淋洗液进一步通过Sep-PakSCX小柱分离纯化和中和后，过无菌滤膜得18F-NFPGlu注射液，反应式为：2.根据权利要求1所述的(N-2-18F-氟丙酰基)-L-α-谷氨酸18F-NFPGlu的放射合成方法，其特征在于所述的前体(N-2-溴-丙酰基)-L-α-谷氨酸二乙酯由L-谷氨酸二乙酯盐酸盐与2-溴丙酰溴在无水二氯甲烷和N,N-二异丙基乙胺溶液中反应获得,反应式为：3.根据权利要求1所述的(N-2-18F-氟丙酰基)-L-α-谷氨酸的放射合成方法，其特征在于自动化合成方法步骤主要包括：(1)18F-离子捕集:由回旋加速器通过18O(p,n)18F核反应生产的18F-离子，在N2气载带下，经过置于放射性活度计中的Sep-PaklightQMA阴离子交换小柱，18F-离子被捕获在小柱中，18O-水被收集在回收瓶中；(2)减压蒸发溶剂:在N2加压作用下，1号瓶中含K2CO3和K2.2.2的乙腈水溶液1.0-1.5mL被传输经过Sep-PaklightQMA阴离子交换小柱，将18F-离子洗脱入密闭反应瓶中形成[K/K2.2.2]+18F-络合物混合溶液，加热混合溶液至95℃，减压蒸干，得到干燥的[K/K2.2.2]+18F-，有机废气由置于液氮中的冷阱吸收；(3)放射氟化反应:在N2加压作用下，3号瓶中的前体(N-2-溴-丙酰基)-L-α-谷氨酸二乙酯5-15mg的无水乙腈溶液被传入反应瓶中，110-115℃加热反应15min；氟化反应完成后，冷却反应瓶；(4)固相柱纯化捕获:在N2气流作用下，2号瓶中H2O混合液4.0-8.0mL被传送至反应瓶中，氮气鼓泡混合后，含有18F标记氟化中间体的混合水溶液被传输经过一个Sep-PakAl2O3NPlus柱和两个Sep-PakplusC18串联小柱，中间体被Sep-PakPlusC18小柱捕获，乙腈与水混合的废液收集在废物瓶中；...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐刚华，刘少玉，聂大红，
申请(专利权)人：中山大学附属第一医院，
类型：发明
国别省市：广东,44