一种由氟代芳香化合物制备烷氧基芳香化合物的方法技术

本发明专利技术公开了一种由氟代芳香化合物制备烷氧基芳香化合物的方法。它是将氟代芳香化合物、强碱、二甲亚砜、醇在一定条件下反应，高效地得到烷氧基芳香化合物。该方法不使用金属催化剂，反应温和可控，工艺过程简便，普适性好，且适合大规模工业化生产。

Method for preparing alkoxy aromatic compound by fluorine substituted aromatic compound

The invention discloses a method for preparing alkoxy aromatic compound by a fluorine substituted aromatic compound. It is the reaction of fluorine aromatic compound, strong base, two methyl sulfoxide and alcohol under certain conditions. The method does not use the metal catalyst, the reaction is mild and controllable, the process is simple, the universality is good, and the method is suitable for large-scale industrial production.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于化学合成领域，具体涉及一种由氟代芳香化合物制备烷氧基芳香化合物的方法。
技术介绍
烷氧基芳香化合物在医药领域应用广泛，如式(Ⅰ)所示化合物为新药Idalopirdine，可改善接受多奈哌齐治疗的中度阿尔茨海默病患者的认知功能；式(II)所示化合物则是重磅靶向抗癌新药AZD9291，是高效选择性EGFR突变体抑制剂，对外显子19缺失型EGFR、L858R/T790MEGFR的IC50分别为12.92nM和11.44nM，对于肺癌有显著治疗效果。因此开发新颖的烷氧基芳香化合物的化学合成方法，有广阔的市场应用前景，同时可以为很多药物合成工艺提供更多路径选择。该类化合物的化学合成方法中采用醇类取代卤代芳香化合物的途径较为常见，但大多需要金属催化剂参与催化，反应条件要求高，后处理繁琐；或者需要卤代芳香化合物本身带有强吸电子基团，反应普适性较低。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种不使用金属催化剂，反应温和可控，工艺过程简便，普遍适应性好，且适合大规模工业化生产的由氟代芳香化合物制备烷氧基芳香化合物的方法。为解决上述技术问题，本专利技术采用如下技术方案：一种由氟代芳香化合物制备烷氧基芳香化合物的方法，它包括以下步骤：1)以二甲亚砜为反应溶剂,将氟代芳香化合物、强碱、醇按1∶(1-10)∶(1-10)的摩尔比进行反应，反应温度为0-100℃，反应时间为12-48小时；2)将反应液用有机溶剂稀释，并用饱和食盐水洗涤，将有机相用干燥剂干燥、旋干，然后上硅胶或中性氧化铝层析柱进行分离，以非极性有机溶剂为流动相进行洗脱，收集洗脱液并浓缩、干燥，得烷氧基芳香化合物纯品，所述氟代芳香化合物为芳香环上单取代或多取代的氟苯、氟萘、氟蒽、氟菲或多氟苯、多氟萘、多氟蒽、多氟菲中的一种。优选地，所述强碱为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂中的一种。优选地，所述醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、苄纯、叔丁醇、异丁醇、正丁醇、乙二醇、丙三醇、正戊醇、异戊醇、1,3-丙二醇、1,4-丁二醇，2-苯基乙醇、环己醇中的一种。优选地，所述有机溶剂选自乙酸乙酯，二氯甲烷，氯仿，乙酸异丙酯，正己烷，环己烷，石油醚中的一种；优选地，所述干燥剂为无水硫酸钠、无水硫酸镁、无水氯化钙、无水碳酸钾中的一种。优选地，所述非极性有机溶剂为石油醚、正己烷、环己烷、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种或多种的任意混合。优选地，所述氟代芳香化合物、强碱、醇的摩尔比为1∶2∶2。本专利技术的有益效果是：本专利技术不需要使用金属催化剂，通过一步反应就能合成高纯度的烷氧基芳香化合物，而且反应条件温和可控，工艺过程简便，产物收率高。本专利技术能用于各种烷氧基芳香化合物的合成，因此具有普遍适应性，符合大规模工业化生产的要求。具体实施方式以下通过实施例对本专利技术进行详细说明。实施例1依次将邻氟苯甲酰胺(27.8g,0.2mol)、高纯KOH(22.4g,0.4mol)、甲醇(12.8g,0.4mol)、DMSO(200mL)加入到反应器，在20℃下搅拌反应16小时。反应结束后向体系中加入800mL乙酸乙酯稀释，并使用200mL饱和食盐水洗涤5次。分出有机相，用无水硫酸钠干燥后，过滤、旋蒸蒸干，之后将其上样至硅胶色谱柱进行分离，以石油醚:乙酸乙酯＝4:1(体积比)的混合溶剂作为洗脱剂洗脱，直到出现产物以后，将收集含有产物的溶液旋蒸蒸干，随后用真空泵抽干，得邻甲氧基苯甲酰胺纯品，产率80％。实施例2依次将邻氟苯甲酰胺(27.8g,0.2mol)、高纯KOH(22.4g,0.4mol)、异丙醇(24g,0.4mol)、DMSO(200mL)加入到反应器，在20℃下搅拌反应16小时。反应结束后向体系中加入500mL氯仿稀释，并使用100mL饱和食盐水洗涤3次。分出有机相，用无水硫酸钠干燥后，过滤、旋蒸蒸干，之后将其上样至硅胶色谱柱进行分离，以石油醚:乙酸乙酯＝10:1(体积比)的混合溶剂作为洗脱剂洗脱，直到出现产物以后，将收集含有产物的溶液旋蒸蒸干，随后用真空泵抽干，得邻异丙氧基苯甲酰胺纯品，产率74％。实施例3依次将邻氟苯甲酰胺(27.8g,0.2mol)、高纯KOH(22.4g,0.4mol)、苄醇(43.2g,0.4mol)、DMSO(200mL)加入到反应器，在20℃下搅拌反应16小时。反应结束后向体系中加入1000mL乙酸乙酯稀释，并使用150mL饱和食盐水洗涤4次。分出有机相，用无水硫酸钠干燥后，过滤、旋蒸蒸干，之后将其上样至硅胶色谱柱进行分离。以石油醚:乙酸乙酯＝3:1(体积比)的混合溶剂作为洗脱剂洗脱，直到出现产物以后，将收集含有产物的溶液旋蒸蒸干，随后用真空泵抽干，得邻苄氧基苯甲酰胺纯品，产率30％。实施例4依次将邻氟苯甲酰胺(27.8g,0.2mol)、高纯KOH(22.4g,0.4mol)、环己醇(40g,0.4mol)、DMSO(200mL)加入到反应器，在20℃下搅拌反应16小时。反应结束后向体系中加入600mL二氯甲烷稀释，并使用200mL饱和食盐水洗涤3次。分出有机相，用无水硫酸镁干燥后，过滤、旋蒸蒸干，之后将其上样至中性氧化铝色谱柱进行分离，以正己烷作为洗脱剂洗脱，直到出现产物以后，将收集含有产物的溶液旋蒸蒸干，随后用真空泵抽干，得邻环己氧基苯甲酰胺纯品，产率62％。实施例5依次将氟苯(19.2g,0.2mol)、高纯KOH(22.4g,0.4mol)、甲醇(12.8g,0.4mol)、DMSO(200mL)加入到反应器，在100℃下搅拌反应24小时。反应结束后向体系中加入1200mL乙酸乙酯稀释，并使用250mL饱和食盐水洗涤4次。分出有机相，用无水氯化钙干燥后，过滤、旋蒸蒸干，之后将其上样至中性氧化铝色谱柱进行分离，以石油醚作为洗脱剂洗脱，直到出现产物以后，将收集含有产物的溶液旋蒸蒸干，得甲氧基苯纯品，产率53％。实施例6依次将1-氟蒽(39.2g,0.2mol)、高纯KOH(22.4g,0.4mol)、甲醇(12.8g,0.4mol)、DMSO(200mL)加入到反应器，在100℃下搅拌反应24小时。反应结束后向体系中加入800mL乙酸乙酯稀释，并使用300mL饱和食盐水洗涤5次。分出有机相，用无水硫酸钠干燥后，过滤、旋蒸蒸干，之后将其上样至中性氧化铝色谱柱进行分离，以环己烷作为洗脱剂洗脱，直到出现产物以后，将收集含有产物的溶液旋蒸蒸干，得1-甲氧基蒽纯品，产率64％。实施例7依次将4-溴-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(46g,0.2mol)、高纯KOH(22.4g,0.4mol)、甲醇(12.8g,0.4mol)、DMSO(200mL)加入到反应器，在0℃下搅拌反应48小时。反应结束后向体系中加入1000mL二氯甲烷稀释，并使用200mL饱和食盐水洗涤3次。分出有机相，用无水硫酸钠干燥后，过滤、旋蒸蒸干，之后将其上样至中性氧化铝色谱柱进行分离，以石油醚:乙酸乙酯＝4:1(体积比)的混合溶剂作为洗脱剂洗脱，直到出现产物以后，将收集含有产物的溶液旋蒸蒸干，随后用真空泵抽干，得4-溴-2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺纯品，产率86％。实施例8依次将对氟溴苯(34.8g,0.2mol)、高纯NaOH(16g,0.4mol)、甲醇(12.8g,0.4mol)、DMSO(200mL本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由氟代芳香化合物制备烷氧基芳香化合物的方法，其特征在于包括以下步骤：1)以二甲亚砜为反应溶剂,将氟代芳香化合物、强碱、醇按1∶(1‑10)∶(1‑10)的摩尔比进行反应，反应温度为0‑100℃，反应时间为12‑48小时；2)将反应液用有机溶剂稀释，并用饱和食盐水洗涤，将有机相用干燥剂干燥、旋干，然后上硅胶或中性氧化铝层析柱进行分离，以非极性有机溶剂为流动相进行洗脱，收集洗脱液并浓缩、干燥，得烷氧基芳香化合物纯品，所述氟代芳香化合物为芳香环上单取代或多取代的氟苯、氟萘、氟蒽、氟菲或多氟苯、多氟萘、多氟蒽、多氟菲中的一种。

【技术特征摘要】
1.一种由氟代芳香化合物制备烷氧基芳香化合物的方法，其特征在于包括以下步骤：1)以二甲亚砜为反应溶剂,将氟代芳香化合物、强碱、醇按1∶(1-10)∶(1-10)的摩尔比进行反应，反应温度为0-100℃，反应时间为12-48小时；2)将反应液用有机溶剂稀释，并用饱和食盐水洗涤，将有机相用干燥剂干燥、旋干，然后上硅胶或中性氧化铝层析柱进行分离，以非极性有机溶剂为流动相进行洗脱，收集洗脱液并浓缩、干燥，得烷氧基芳香化合物纯品，所述氟代芳香化合物为芳香环上单取代或多取代的氟苯、氟萘、氟蒽、氟菲或多氟苯、多氟萘、多氟蒽、多氟菲中的一种。2.如权利要求1所述由氟代芳香化合物制备烷氧基芳香化合物的方法，其特征在于：所述强碱为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂中的一种。3.如权利要求1所述由氟代芳香化合物制备烷氧基芳香化合物的方法，其特征在于：所述醇为甲醇...

【专利技术属性】
技术研发人员：粟骥，华瑞茂，欧阳康乐，
申请(专利权)人：福格森武汉生物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北;42