取代的细胞酰二肽类化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了取代的细胞酰二肽类化合物及其制备方法和用途，进一步涉及该化合物的药物组合物和用途。其中，所述取代的细胞酰二肽类化合物可拮抗人源或鼠源免疫细胞NOD1和/或NOD2介导的炎症NF‑κB及MAPKs信号传导通路，抑制肿瘤的生长并抑制肿瘤的转移。

Substituted acyl two peptide compounds, preparation method and use thereof

The invention discloses a substituted acyl two peptide compound and a preparation method and application thereof. Among them, the two cell acyl substituted peptides can antagonize human or murine immune cells NOD1 and / or NOD2 mediated inflammation NF kappa B and MAPKs signal transduction pathway, inhibit tumor metastasis and inhibit tumor growth.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药领域，具体而言，本专利技术涉取代的细胞酰二肽类化合物及其制备方法和用途以及拮抗剂在制备药物中的用途，更具体地，本专利技术涉及紫杉醇或多西紫杉醇及其类似物与胞壁酰二肽通过醚键连接得到的化合物及其制备方法和用途以及包含上述化合物的拮抗剂在制备药物中的用途。
技术介绍
模式识别受体NOD1及NOD2属于NOD-likereceptors(NLRs)家族，是机体中一类重要的固有模式识别受体(patternrecognitionreceptors,PPRs)，与Toll-likereceptors(TLRs)类似，通过识别外源性的病原相关分子模式(pathogenassociatedmolecularpattern,PAMP)或是内源性的损伤相关分子模式(damageassociatedmolecularpattern,DAMP)，启动下游信号通路，从而启动固有免疫调控及后续的获得性免疫应答及炎症反应。NOD1或NOD2主要表达于单核细胞、巨噬细胞、树突细胞、中性粒细胞、上皮细胞内以及少量的T-淋巴细胞内。NOD1识别革兰氏阴性细菌细胞壁降解产物iE-DAP；而NOD2则识别革兰氏阴/阳性细菌的细菌胞壁降解产物MDP。NOD1/NOD2受体分子结构域包括三部分：C-端富含亮氨酸的重复序列(leucine-richrepeats,LRRs)，负责识别配体；中央的核苷酸结合域(NACHT)，可介导NOD的寡聚化结合；N-端的caspase募集结构域(CARD)可介导蛋白-蛋白相互作用，与下游分子和效应蛋白相结合，启动下游信号。目前已知NOD1含一个CARD域、NOD2含两个CARD域。NOD1及NOD2识别配体后，可激活NF-κB途径、丝裂原活化的蛋白激酶MAPKs(mitogen-activatedproteinkinases)家族中JNK、p38、ERK途径，以及IRF3(interferonregulatoryfactors3)和IRF7途径等。异常的NOD1/NOD2信号通路已被证明与多种炎性疾病密切相关，如克罗恩病(Crohn’sdisease)、布劳综合征(Blausyndrome)等。研究表明，PRRs启动的固有免疫应答对于肿瘤相关炎症的触发至关重要，在肿瘤免疫微环境的塑造(或重塑)及肿瘤生长及转移的进程中发挥了重要作用。而关于NLRs促进或抑制肿瘤的功能研究很少，NOD1或NOD2与肿瘤的关系尚不清楚。因而，对于NOD1/2受体的研究仍有待深入。
技术实现思路
本专利技术旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。专利技术人在实验中惊喜地发现，NOD1或NOD2敲除的小鼠相对于野生型小鼠，接种Lewis肺癌后，瘤重及转移灶均显著减少。因此，专利技术人得出，抑制NOD1或NOD2信号传导通路可有效抑制肿瘤生长或肿瘤转移。基于此，专利技术人开发了一种化合物，该化合物是具有紫杉醇或多西紫杉醇及其类似物与胞壁酰二肽通过醚键连接得到的共缀物，并且专利技术人通过实验，强有力地验证了该化合物可拮抗人源或鼠源免疫细胞NOD1和/或NOD2介导的炎症NF-κB及MAPKs信号传导通路，具有有效抑制肿瘤的生长并抑制肿瘤的转移的功效。在本专利技术的第一方面，本专利技术提出了一种化合物。根据本专利技术的实施例，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，其中，R1为任选取代的芳基、任选取代的烷基或任选取代的杂烷基，R2为任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、羟基、氰基、氨基、醛基或乙酰氧基，R3为任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、卤素、羟基、氰基或氨基，Ar为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，R10为卤素、羟基、氰基或氨基，X为任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代烯基、O或S，R9为任选取代的烷基，m、n分别独立地0、1、2或3。根据本专利技术的实施例，专利技术人通过大量实验意外地发现，该化合物可拮抗人源或鼠源免疫细胞NOD1和/或NOD2介导的炎症NF-κB及MAPKs信号传导通路，抑制肿瘤的生长并抑制肿瘤的转移。在本专利技术的一些实施例中，R0为R1为任选取代的苯基、任选取代的C1-9烷基或任选取代的C1-9烷氧基，R2为任选取代的C1-9烷基、羟基、氰基、氨基、醛基或乙酰氧基，R3为任选取代的C1-9烷基、羟基、氰基或氨基，Ar为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，R9为任选取代的C1-6烷基，R10为卤素、羟基、氰基或氨基，X为任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烯基、O或S，m、n分别独立地0、1、2或3。在本专利技术的一些实施例中，R0为R1为任选取代的苯基、任选取代的C1-3烷基或任选取代的C1-3烷氧基，R2为任选取代的C1-3烷基、羟基、氰基、氨基、醛基或乙酰氧基，R3为任选取代的C1-3烷基、羟基、氰基或氨基，Ar为任选取代的苯基、任选取代的萘基、任选取代的氮杂萘基或任选取代的噻吩基，R9为任选取代的C1-6烷基，R10为卤素、羟基、氰基或氨基，X为任选取代的C1-3烷基、任选取代的C1-3烯基、O或S，m、n分别独立地0、1或2。在本专利技术的一些实施例中，R0为R1为苯基或叔丁氧基，R2为羟基或乙酰氧基，R3为羟基或氨基，Ar为所述R4、R5、R6、R7、R8分别独立地H或Cl，R9为甲基或叔丁基，R10为羟基，X为O或-CH＝CH-，m、n分别独立地0或1。在本专利技术的一些实施例中，本专利技术提出的化合物具有以下其中之一的结构：在本专利技术的第二方面，本专利技术提出了一种药物组合物。根据本专利技术的实施例，该药物组合物包含上述化合物。专利技术人发现，该化合物可拮抗人源或鼠源免疫细胞NOD1和/或NOD2介导的炎症NF-κB及MAPKs信号传导通路，抑制肿瘤的生长并抑制肿瘤的转移。在本专利技术的一些实施例中，所述药物组合物进一步包含药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂、溶媒或它们的组合。在本专利技术的一些实施例中，所述药物组合物进一步包含其它的预防或治疗免疫炎性疾病或肿瘤的药物。在本专利技术的一些实施例中，所述其它的预防或治疗免疫炎性疾病或肿瘤的药物包括但不限于美法仑(melphalan)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、异环磷酰胺(ifosfamide)、白消安(busulfan)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、链脲佐菌素(streptozocin)、顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、达卡巴嗪(dacarbazine)、替莫唑胺(temozolomide)、丙卡巴肼(procarbazine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、阿糖胞苷(cytarabine)、吉西他滨(gemcitabine)、巯基嘌呤(mercaptopurine)、氟达拉滨(fludarabine)、长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春瑞滨(vinorelbine)、紫杉醇(paclitaxel)、多西紫杉醇(docetaxel)、拓扑替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、依托泊苷(et本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，其中，R1为任选取代的芳基、任选取代的烷基或任选取代的杂烷基，R2为任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、羟基、氰基、氨基、醛基或乙酰氧基，R3为任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、卤素、羟基、氰基或氨基，Ar为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，R10为卤素、羟基、氰基或氨基，X为任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代烯基、O或S，R9为任选取代的烷基，m、n分别独立地0、1、2或3。

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，其中，R1为任选取代的芳基、任选取代的烷基或任选取代的杂烷基，R2为任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、羟基、氰基、氨基、醛基或乙酰氧基，R3为任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、卤素、羟基、氰基或氨基，Ar为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，R10为卤素、羟基、氰基或氨基，X为任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代烯基、O或S，R9为任选取代的烷基，m、n分别独立地0、1、2或3。2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R0为R1为任选取代的苯基、任选取代的C1-9烷基或任选取代的C1-9烷氧基，R2为任选取代的C1-9烷基、羟基、氰基、氨基、醛基或乙酰氧基，R3为任选取代的C1-9烷基、羟基、氰基或氨基，Ar为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，R9为任选取代的C1-6烷基，R10为卤素、羟基、氰基或氨基，X为任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烯基、O或S，m、n分别独立地0、1、2或3。3.根据权利要求1所述的化合物，其中，R0为R1为任选取代的苯基、任选取代的C1-3烷基或任选取代的C1-3烷氧基，R2为任选取代的C1-3烷基、羟基、氰基、氨基、醛基或乙酰氧基，R3为任选取代的C1-3烷基、羟基、氰基或氨基，Ar为任选取代的苯基、任选取代的萘基、任选取代的氮杂萘基或任选取代的噻吩基，R9为任选取代的C1-6烷基，R10为卤素、羟基、氰基或氨基，X为任选取代的C1-3烷基、任选取代的C1-3烯基、O或S，m、n分别独立地0、1或2。4.根据权利要求1所述的化合物，其中，R0为R1为苯基或叔丁氧基，R2为羟基或乙酰氧基，R3为羟基或氨基，Ar为所述R4、R5、R6、R7、R8分别独立地H或Cl，R9为甲基或叔丁基，R10为羟基，X为O或-CH＝CH-，m、n分别独立地0或1。5.根据权利要求1所述的化合物，其具有以下其中之一的结构：6.一种药物组合物，其包含权利要求1～5中任一项所述的化合物。7.根据权利要求6所述的药物组合物，其进一步包含药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂、溶媒或它们的组合。8.根据权利要求7所述的药物组合物，其进一步包含其它的预防或治疗免疫炎性疾病或肿瘤的药物。9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述其它的预防或治疗免疫炎性疾病或肿瘤的药物包括但不限于美法仑、环磷酰胺、异环磷酰胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链脲佐菌素、顺铂、卡铂、奥沙利铂、达卡巴嗪、替莫唑胺、丙卡巴肼、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他滨、巯基嘌呤、氟达拉滨、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇、多西紫杉醇、拓扑替康、伊立替康、依托泊苷、曲贝替定、更生霉素、多柔比星、表柔比星、道诺霉素、米托蒽醌、博来霉素、丝裂霉素C、伊沙匹隆、他莫昔芬、氟他胺、戈那瑞林类似物、甲地孕酮、强的松、地塞米松、甲泼尼龙、沙利度胺、干扰素α、亚叶酸钙、西罗莫司、替西罗莫司、依维莫司、阿法替尼、阿西替尼、博舒替尼、卡博替尼、色瑞替尼、克卓替尼、达拉菲尼、达沙替尼、厄洛替尼、吉非替尼、依鲁替尼、盐酸埃克替尼、伊马替尼、拉帕替尼、尼洛替尼、帕唑帕尼、哌加他尼、普纳替尼、拉多替尼、瑞格菲尼、鲁索利替尼、索拉菲尼、舒尼替尼、托法替尼、曲美替尼、凡德他尼、威罗菲尼、甲磺酸阿帕替尼、马赛替尼、丙氨酸布立尼布、西地尼布、达可替尼、福他替尼、二磷酸莫替沙尼、来那替尼、司美替尼、替吡法尼、...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘刚，马瑶，董毅，王素华，王春廷，刘子节，
申请(专利权)人：清华大学，
类型：发明
国别省市：北京;11