合成依泽替米贝的方法和用于该方法的中间体技术

本发明专利技术公开了用于合成依泽替米贝（ＥＺＴ）的新的和有用的中间体，这些中间体具有共同的特征性Ｚ－异构体结构。以Ｚ－５－（４－氟苯基）－戊－４－烯酸为基础并通过另一些Ｚ－中间体进行合成，提出了一种以高收率获得最终的依泽替米贝的全合成方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种用于生产依泽替米贝(在下文中有时被缩写为EZT)的合成方法 和用于制备包含依泽替米贝的药物组合物的方法以及用于所述方法的新中间体。
技术介绍
已知依泽替米贝(EZT)(化学名称为(3R，4S)-1_(对-氟苯基)-((3S)-3_(对-氟 苯基)-3-羟基丙基)-4-(对-羟基苯基)-2-氮杂环丁酮)是一种有用的药物，特别是可 作为抗胆固醇血药、抗高血脂药，尤其是肠胆固醇吸收抑制剂，可作为抗血脂药和作为抗代 谢药。文献US-A-5856473在背景部分讨论了用于制备依泽替米贝的各种常规方法，并 且该文件本身也提出了一些用于合成依泽替米贝的新方法。一种合成途径由E-5-(4-氟苯 基)_戊-4-烯酸开始并经由E-中间体进一步进行。S. B. Rosenblum等人在Tetrahedron 56，第 57；35-5742 页(2000)中描述 了类似信息。在 Journal of Organic Chemistry 31 (1)，第 147-153 页(1966)、Chemical Communications 2006，第 643-645 页和 Journal of Organometallic Chemistry 692，第 2270-2281 页 Q007)中描述了有关 E_5_氟苯 基)-戊-4-烯酸合成的另一些文献。本专利技术的目的是提供一种用于合成或生产依泽替米贝(EZT)的改良过程和新方 法，其特别是使得能够获得更高的总收率。专利技术概述本专利技术第一方面提供了一些用于合成依泽替米贝(EZT)的新的和有用的中间体， 这些中间体具有共同的特征性Z-异构体结构。根据本专利技术，发现当用基于Z-5_(4-氟苯 基)_戊-4-烯酸的化合物开始并经由Z-中间体进行合成时，最终的依泽替米贝的合成总 收率显著增加。当从Z-前体开始并经由Z-中间体继续合成路线时，总收率令人惊讶地高 于通过用相应的E-类似物进行时的总收率。此外，制备Z-戊-4-烯酸的收率明显高于用 文献中已知的方法制备E-戊-4-烯酸的收率。Z-前体和Z-中间体的上述结构特征有时在 本文中被称为Z异构体或在所示的双键具有Z-烯构型。因此，本专利技术第一方面提供了如下Z-中间体化合物，其是本专利技术改进的依泽替米 贝合成方法中的代表性关键化合物。(1)具有Z-烯构型的下面的式I化合物权利要求1.具有Z-烯构型的下式I的化合物2.权利要求1的化合物，其中R1是H。3.具有Z-烯构型的下式II的化合物4.权利要求3的化合物，其中&是化杂环基团或NRR'基团，所述N-杂环基团的N-杂 原子与式II中的羰基形成酰氨基团，NRR'基团中的R和R'相同或不同并可形成一种可 被转化成所述N-杂环基团的环，优选其中R2如下式III所定义5.具有Z-烯构型的下式IV的化合物6.具有Z-烯构型的下式V的化合物7. 一种制备5-(4-氟苯基)戊-4-烯酸或其酸衍生物的方法，包括使4-氟-苯甲醛与 式VI的化合物进行Wittig反应8.权利要求7的方法，其中所得5-(4_氟苯基)戊-4-烯酸或其衍生物的(Ε，Ζ)异构 体被分别分离成E-异构体和Z-异构体。9.权利要求7或8的方法，其中所分离出来的异构体是下式I的Z-异构体化合物10.权利要求7至9中任意一项的方法，其中用酯衍生物作为式VI的化合物，并且在 Wittig反应后，将所得的酯基团进行皂化，从而得到相应的5-(4-氟苯基)_戊-4-烯酸。11.通过使4-氟-苯甲醛与式VII化合物进行Wittig反应来制备权利要求3所述的 式II化合物的方法12.权利要求1至6中任意一项所定义的化合物作为用于合成依则替米贝的中间体的用途。13.合成依泽替米贝的方法，其包括如下步骤a)将权利要求6的式V化合物氧化，从而得到下面所示的式IX的酮，其中R4如上面所 定义；b)将步骤(a)的酮产物还原，从而得到(S)-OH异构体产物，和c)使被还原了的(S)-OH产物进行OH-脱保护反应，从而得到依泽替米贝14.一种制备包含依则替米贝作为活性成分的药物组合物的方法，其包括如下步骤a)根据权利要求12或13的方法制备依泽替米贝，和b)将由此制得的依泽替米贝与至少一种可药用的赋形剂混合。15.基本不含化合物V并基本不含其脱保护的4-羟基苯基类似物的依泽替米贝。16.一种制备包含依泽替米贝作为活性成分的药物组合物的方法，其包括如下步骤a)提供基本不含(3R，4S)-4- (4-(苄氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-3- ((Z/E) -3- (4-氟 苯基)-烯丙基)氮杂环丁烷-2-酮的3-Z-或-E-异构体或基本二者都不含，或者基本不 含其脱保护的4-羟基苯基类似物的依泽替米贝，和b)将由此提供的依泽替米贝与至少一种可药用的赋形剂混合。17.一种可用权利要求16的方法获得的包含依泽替米贝作为活性成分并包含至少一 种可药用赋形剂的药物组合物。全文摘要本专利技术公开了用于合成依泽替米贝(EZT)的新的和有用的中间体，这些中间体具有共同的特征性Z-异构体结构。以Z-5-(4-氟苯基)-戊-4-烯酸为基础并通过另一些Z-中间体进行合成，提出了一种以高收率获得最终的依泽替米贝的全合成方法。文档编号C07D205/08GK102112430SQ200980129563 公开日2011年6月29日 申请日期2009年7月29日 优先权日2008年7月30日专利技术者A·科瓦克, J·姆拉夫尔扎克, M·索娃, S·高贝克, Z·卡萨尔 申请人:力奇制药公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．具有Ｚ－烯构型的下式Ｉ的化合物其中Ｒ１是Ｈ或各自是未被取代或被取代的选自烷基、环烷基、链烯基、环烯基、炔基、芳基、芳烷基和芳基环烷基的有机基团。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·姆拉夫尔扎克，
申请(专利权)人：力奇制药公司，
类型：发明
国别省市：SI