一种依泽替米贝的合成方法及该方法中所用的中间体技术

本发明专利技术公开了一种依泽替米贝的合成方法及该方法中所用的中间体。一类Morita-Baylis-Hillman加合物经烯丙基胺化反应，可高活性和选择性的制备手性β-芳胺基α-亚甲基的羧酸衍生物，经过简单转化即可合成手性的依泽替米贝合成中间体，可进一步合成手性药物依泽替米贝。该合成路线使用手性催化的方法引入手性，避免了手性辅基恶唑烷酮的使用，经济环保。

【技术实现步骤摘要】
一种依泽替米贝的合成方法及该方法中所用的中间体
本专利技术涉及一种依泽替米贝的合成方法及该方法中所用的中间体。
技术介绍
含有β -内酰胺结构的依泽替米贝(Ezetimibe)是由先灵德雅(ScheringPlough)公司研发，2002年底美国食品药物管理局(FDA)批准上市的一种新型降胆固醇药物。它通过抑制外源性胆固醇在小肠的吸收来降低血浆中低密度脂蛋白-胆固醇和总胆固醇的浓度，临床上单独使用时可降低低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)，总胆固醇也明显降低；与他汀类药物合用可达到相当于单用他汀8倍剂量的降胆固醇水平。欧洲专利EP720599首次公开了依泽替米贝的合成方法:

【技术保护点】
一种式I化合物，式中，P为氢、乙酰基、丙酰基、叔丁氧基羰基、苄基、苄氧羰基、三苯甲基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或二苯基甲基硅基；R1选自：H、甲基、乙基、异丙基、正丁基、叔丁基、苄基、烯丙基或金刚烷基；X为H或CO2R2；R2选自：H、甲基、乙基、异丙基、正丁基、叔丁基、苄基、烯丙基或金刚烷基。FDA00001912820500011.jpg

【技术特征摘要】
1.一种式I化合物， 2.如权利要求1所述的式I化合物，其特征在于，所述式I化合物为式4化合物、或式4化合物的对映体， 3.如权利要求1所述的式I化合物，其特征在于，所述式I化合物为式5化合物、或式5化合物的对映体， 4.一种式I化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤: (a)在碱的存在下，式I化合物和对氟苯胺发生烯丙基胺化反应，制备得到式2化合物； 5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述步骤(a)以膦配体与过渡金属催化剂前体形成的络合物作为催化剂， 所述膦配体为 6.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述步骤(a)中的碱为碳酸钾、磷酸钾、碳酸铯、三乙胺、二异丙基乙基胺、N，O-双(三甲基硅烷基)乙酰胺、四正丁基铵二氟代三苯基硅酸盐中的至少一种；和/或 所述步骤(b)中的碱选自1，8-二氮杂双环[5.4.0] 十一 -7-烯、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化...

【专利技术属性】
技术研发人员：丁奎岭，王晓明，王正，
申请(专利权)人：中国科学院上海有机化学研究所，
类型：发明
国别省市：