替格瑞洛与二价金属盐的加合物制造技术

本发明专利技术涉及替格瑞洛与二价金属盐的无定形加合物，其可用于在患有冠状动脉、脑血管或外周血管疾病的患者中治疗或预防动脉血栓性并发症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】替格瑞洛与二价金属盐的加合物本专利技术一般地涉及替格瑞洛与二价金属盐的加合物。本专利技术还一般地涉及包含所述加合物的药物组合物，以及使用该加合物在患有冠状动脉、脑血管或外周血管疾病的患者中治疗或预防动脉血栓性并发症的方法，以及获得此加合物的方法。
技术介绍
具有下式结构的替格瑞洛(TCG；3-[7-[[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)-(1S,2S,3R,5S)-1,2-环戊二醇)显示出药物活性，其作为P2Y12受体拮抗剂起作用，并且因此可用于治疗或预防血栓形成事件，例如中风、心脏病发作、急性冠脉综合征或具有ST升高的心肌感染、其他冠状动脉疾病和动脉血栓形成，以及与血小板聚集相关的其它病症(WO2000/34283)。替格瑞洛(TCG)可作为多种实质上不同的晶形(多晶型物I、多晶型物II、多晶型物III和多晶型物IV)，如WO2001/092262描述的那样。此外，WO2011/067571公开了替格瑞洛与共形成剂分子的共晶，其中所述共形成剂分子选自乙醇酸、水杨酸、癸酸、龙胆酸、戊二酸、香草酸、琥珀酸、丙二酸和麦芽酚。国际申请WO2000/034283和WO2010/030224描述了通过结晶纯化替格瑞洛的方法。专利技术概述本专利技术提供了替格瑞洛与二价金属盐的物理稳定的加合物。这些加合物的实施方案包括与二价碱土金属盐例如MgCl2、MgBr2、Mg(OAc)2、CaCl2和Ca(OAc)2的加合物，以及与其他二价金属盐例如FeCl2、Fe(OAc)2的加合物。本专利技术的加合物作为替格瑞洛的工业高效纯化和分离的中间体非常有用。附图简述图1.描述了TCG×CaCl2加合物的X-射线粉末衍射图。图2.描述了实施例6a)中制备的TCG×CaCl2加合物在21天后的DSC热分析图。图3.描述了实施例6a)中制备的TCG×CaCl2加合物在31天后的DSC热分析图。图4.描述了实施例6b)中制备的TCG×CaCl2加合物的DSC热分析图。图5.描述了实施例6b)中制备的TCG×CaCl2加合物在4天后的DSC热分析图。图6.描述了实施例6c)中制备的无定形TCG的DSC热分析图。图7.描述了实施例6c)中制备的无定形TCG在1天后的DSC热分析图。图8.描述了实施例7a)中制备的测试样品的UPLC图。图9.描述了根据比较实施例7b)的纯化的TCG的UPLC图。图10.描述了根据实施例7c)的TCG×CaCl2加合物的UPLC图。图11.描述了根据实施例7c)的纯化的TCG的UPLC图。图12.描述了实施例8a)中制备的测试样品的UPLC图。图13.描述了根据比较实施例8b)的纯化的TCG的UPLC图。图14.描述了根据实施例8c)的TCG×CaCl2加合物的UPLC图。图15.描述了根据实施例8c)的纯化的TCG的UPLC图。图16.描述了实施例9a)中制备的测试样品的UPLC图。图17.描述了根据比较实施例9b)的纯化的TCG的UPLC图。图18.描述了根据实施例9c)的TCG×CaCl2加合物的UPLC图。图19.描述了根据实施例9c)的纯化的TCG的UPLC图。图20.描述了1h后，与结晶TCG(多晶型物II)相比较，TCG×CaCl2加合物的pH-依赖性溶解度。专利技术详述和优选实施方案本专利技术各方面、优点特征和优选实施方案将在以下更详细描述，然而应当注意这些方面、优点特征以及实施方案和实施例仅用于阐述目的，而不以任何方式限制本专利技术。替格瑞洛(TCG)具有低的水溶解度。由于分子结构中缺乏较强的酸性或碱性中心，所以失去了制备具有增加的溶解度的盐的机会。改善水溶解度的另一选项是制备不同的多晶型形式。然而，根据热力学定律，最稳定的形式通常是最不易溶解的那种，而可能较易溶解的较不稳定形式可能具有转化为更稳定形式的倾向，或甚至是化学上更不稳定的。此外，在不存在盐的情形下作为盐的替代，共晶体(即加合物)在许多情况下产生不稳定的分子间键，这可能导致配偶体分子不完全是生理学惰性的。已发现替格瑞洛(3-[7-[[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)-(1S,2S,3R,5S)-1,2-环戊二醇)可与金属阳离子形成加合物。由于分子本身不具有能够通过金属-质子交换形成盐的酸性中心，此类加合物的存在是极其出人意料的。该加合物可以以物理和化学稳定的固体形式分离。术语“加合物”是指两个或多个不同的分子直接加合的产物，从而致使得到含有所有成分的所有原子的单一反应/分离产物。本文使用的术语“基础替格瑞洛”是指未与其他任何分子或离子偶联的替格瑞洛，并且其与碱性和或Lewis碱性意义上的术语无关。在一个实施方案中，本专利技术涉及包含基础替格瑞洛(TCG)、二价金属阳离子和阴离子的加合物。该加合物如式I所示：其中M表示二价金属阳离子(M2+)，并且A表示二价阴离子Y2-，或两个单价阴离子(X-)2或(X1)-(X2)-。该二价金属优选选自碱土金属阳离子、铜(II)、铁(II)和锌。术语“碱土金属”是指周期表中第二族金属，即铍、镁、钙、锶、钡和镭。优选的碱土金属阳离子是生理学上可接受的，诸如Mg2+、Ca2+或Sr2+；尤其优选的金属阳离子是Ca2+。阴离子优选选自无机酸、低级脂肪族酸、低级脂肪族磺酸根、低级醇化物(alcoholates)和氢氧根。无机酸阴离子例如是氯化物(chlorides)、溴化物(bromides)、碘化物(iodides)、硝酸根、高氯酸根、硫酸根、硫酸氢根、磷酸氢根、磷酸二氢根或其混合物。低级脂族酸选自C1–C5-烷酸，优选的阴离子是乙酸根。低级脂肪族磺酸根选自未取代的或氟化的C1–C4-烷磺酸，阴离子优选是甲磺酸根或三氟甲磺酸根。低级醇化物选自C1–C4-烷氧根，优选的醇化物是乙氧根。优选地，阴离子来源于参与本专利技术加合物的形成过程当中的金属盐。用于制备该加合物的优选金属盐选自MgCl2、MgBr2、Mg(OAc)2、Mg(OH)2、Mg(OEt)2、CaCl2、Ca(OAc)2、SrCl2、ZnCl2、FeCl2和Fe(OAc)2，最优选的是MgCl2、MgBr2、CaCl2和Fe(OAc)2。掺入到加合物中的盐可以是分离的离子形式，诸如以M2+-(X1)--(X2)-、M2+-X--X-或M2+-Y2-的形式，或作为偶联的部分MX1X2、MX2或MY。作为TCG×MA的加合物图示不考虑MA作为分离的离子、独特的部分或其混合物存在。任选地，加合物TCG×MA以稳定结构(TCG×MA)mSn形式被水合或溶剂化，其中S是H2O或有机溶剂，其中m和n是自然数，不考虑水或有机溶剂由于不充分干燥而产生的残余量，或由于吸水性或吸溶剂性(solvophility)而导致的浮动量。根据X-射线粉末衍射，本专利技术的加合物是无定形的(图1)。出人意料地发现，尽管其非结晶性，但发现替格瑞洛和金属的摩尔比是固定的。金属摩尔量/替格瑞洛摩尔量是0.8至1.2比1，优选0.9至1.1比1，更优选为0.96至1.04比1，最优选1:1。本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I化合物与二价金属盐的加合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.07.04 EP 12174932.91.由式Ia表示的加合物：2.包含根据权利要求1的加合物以及药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。3.根据权利要求1的加合物在制备用于在患有冠状动脉、脑血管或外周血管疾病的患者中治疗或预防动脉血栓性并发症...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·祖潘契奇，
申请(专利权)人：力奇制药公司，
类型：发明
国别省市：斯洛文尼亚;SI