本发明专利技术公开一种布南色林中间体的制备方法，该方法按照如下两个步骤依次进行：ａ）３－（４－氟苯基）－３氧代丙腈反应生成３－（４－氟苯基）－３氧代丙酰胺；ｂ）３－（４－氟苯基）－３氧代丙酰胺和环辛酮反应得到４－（４－氟苯基）－５，６，７，８，９，１０－六氢环辛烷并吡啶－２（１Ｈ）－酮。按照本发明专利技术方法，制备４－（４－氟苯基）－５，６，７，８，９，１０－六氢环辛烷并吡啶－２（１Ｈ）－酮的收率由１７％提高至８０％左右。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及布南色林中间体4- (4-氟苯基)-5， 6， 7， 8， 9， 10-六氢环辛烷并吡啶_2 (1H)-酮的制备方法。
技术介绍
本说明书所述布南色林中间体是指4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并 吡啶-2(lH)-酮，该化合物是新非典型抗精神病药物布南色林(Blonanserin)合成过程中的重要中间体，其结构如下式(1)所示。 JP4099768A和EP0385237报道了式I化合物的合成方法，该方法以3-(4-氟苯 基)-3氧代丙腈和环辛酮为原料，在多聚磷酸中反应得到4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9， 10-六氢环辛烷并吡啶_2 (1H)-酮，反应在12(TC进行，如下反应式所示 据文献报道，该合成路线所提供的制备方法中，式I化合物的收率为60%， 但本专利技术人按照上述文献方法制备4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并吡 啶-2(lH)-酮，收率仅为17%左右。
技术实现思路
针对现有技术中的制备方法收率较低的状况，本专利技术要解决的技术问题是提供一 种收率明显较高的4-(4-氟苯基)-5， 6， 7， 8， 9， 10-六氢环辛烷并吡啶-2 (1H)-酮的制备方法，该方法包括如下步骤 a)3-(4-氟苯基)-3氧代丙腈反应生成3-(4-氟苯基)-3氧代丙酰胺(II); b)3-(4-氟苯基)-3氧代丙酰胺和环辛酮反应得到4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9， 10-六氢环辛烷并吡啶_2 (1H)-酮(I)。 该制备方法的反应式如下 在对比文献JP4099768A所示的制备方法中，3_(4-氟苯基)_3氧代丙腈直接与环 辛酮在多聚磷酸中进行环合得到式(I)所示化合物。 本专利技术与上述合成方法的不同之处在于，3- (4-氟苯基)-3氧代丙酰胺和4- (4-氟 苯基)-5， 6， 7， 8， 9， 10-六氢环辛烷并吡啶_2 (1H)-酮是分两个步骤先后单独合成的，即首 先单独地用3-(4-氟苯基)-3氧代丙腈反应得到式II所示的3-(4-氟苯基)-3氧代丙酰 胺；然后再以式II化合物为原料进一步与环辛酮环合得到式I所示的4-(4_氟苯基)_5， 6， 7， 8， 9， 10-六氢环辛烷并吡啶_2 (1H)-酮。 根据本专利技术，上述a)步骤在多聚磷酸或三氟化硼乙酸中进行，优选a)步骤在多聚 磷酸中进行。 根据本专利技术，a)步骤的反应条件是反应温度为60 12(TC，反应时间为1 8小 时。 根据本专利技术，上述b)步骤在脱水剂和有机溶剂中进行。 所述脱水剂是对甲基苯磺酸。 所述有机溶剂选自一种或多种下组溶剂苯、甲苯和二甲苯。由于甲苯作溶剂收率 高，有利于降低生产成本，且毒性小，所以第二种有机溶剂优选甲苯。 根据本专利技术，上述b)步骤的反应条件是反应温度为90 13(TC，反应时间为2 8小时。 相对于现有技术的制备方法，本专利技术方法具有以下优势 1、收率大有提高，将制备式I所示化合物的收率由60%提高至最高80%左右。 2、我们发现原文献用多聚磷酸一步合成式(I)所示化合物时，反应会生成酸化物 的杂质，并与环辛酮会生成新的杂质。而本专利技术通过两步法合成式(I)所示化合物的方法 反应生成的杂质少，合成的式(I)所示化合物也较为纯净，在反应后处理时采用一次结晶 即可去除去相关杂质(无须再经过重结晶)，得到较纯的原料用于制备布南色林。具体实施例方式下面结合实施例对本专利技术作进一步阐述，但这些实施例不对本专利技术构成任何限制。 下列实施例中，为方便起见，统一用(I)表示4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢 环辛烷并吡啶-2(lH)-酮，(II)表示3-(4-氟苯基)-3氧代丙酰胺。 实施例1 : 3-(4_氟苯基)_3氧代丙酰胺(II)的制备 在250mL反应瓶中，将3_ (4-氟苯基)_3氧代丙腈2g，加入多聚磷酸溶液26g。于 75t:反应2小时，TLC显示反应基本完全，加入冰水60ml，搅拌1小时，加KOH调节pH值，萃 取，干燥，浓縮烘干得白色固体(n)2g。收率90%。 (MS:m/z 180. 04(M-H+)) 4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并吡啶-2(lH)-酮(I)的制备 将(II)O. 5g、对甲基苯磺酸1.0g，环辛酮0. 4g和甲苯50ml加入250ml反应瓶中， 加热至ll(TC反应3小时，然后将反应液浓縮至干，加入二氯甲烷50ml搅拌10分钟，加水洗 至中性。干燥，浓縮烘干得0.7g白色固体(1)，收率93%。 (Anal. Calcd. C， 75. 25 ;H， 6. 69 ;N， 5. 16. Found :C， 70. 52 ;H， 6. 49 ;N， 5. 1.) 两步总收率83. 7%。实施例2 :3-(4_氟苯基)_3氧代丙酰胺(II)的制备 在250mL反应瓶中，将3_ (4-氟苯基)_3氧代丙腈5g，加入多聚磷酸溶液80g。于 75°C反应5小时，TLC显示反应基本完全，加入冰水150ml ，搅拌1小时，乙酸乙酯萃取，饱和 碳酸氢钠洗涤，干燥，浓縮烘干得白色固体(11)4. 8g。收率86.4%。 4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并吡啶-2(lH)-酮(I)的制备 将(11)2g、对甲基苯磺酸5g，环辛酮1.6g和甲苯200ml加入500mL反应瓶中，加 热至ll(TC反应3. 5小时，然后将反应液浓縮至干，加入二氯甲烷300ml搅拌10分钟，加水 洗至中性。干燥，浓縮烘干得2.5g白色固体(1)。收率83.0%。 两步总收率71.7%。 实施例3 : 3-(4_氟苯基)_3氧代丙酰胺(II)的制备 在1L反应瓶中，将3- (4-氟苯基)-3氧代丙腈29. 5g，加入多聚磷酸溶液308g。于 75t:反应5小时，TLC显示反应基本完全，加入冰水600ml，搅拌1小时，乙酸乙酯萃取，饱和 碳酸氢钠洗涤，干燥，浓縮烘干得白色固体(11)27. 4g。收率83.6%。 4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并吡啶-2(lH)-酮(I)的制备 将(11)18. 5g、对甲基苯磺酸35g，环辛酮12. 9g和甲苯500ml加入lL反应瓶中， 加热至ll(TC反应5小时，然后将反应液浓縮至干，加入二氯甲烷300ml搅拌10分钟，加水 洗至中性。干燥，浓縮烘干得14g白色固体(1)。收率76%。 两步总收率63. 5%。 实施例4 : 3-(4_氟苯基)_3氧代丙酰胺(II)的制备 将0. 8g3-(4-氟苯基)-3氧代丙腈、1. lml水、13. 3ml三氟化硼乙酸加入到100ml 反应瓶中，加热至125°C ， 25min后，加入10g氢氧化钾调PH，回流45min，热滤，萃取，干燥， 浓縮得白色固体(II)O. 7g。收率78.7%。 (MS :m/zl80. 04(M-H+)) 将(n)2g、对甲基苯磺酸2. lg，环辛酮1.4g和二甲苯100ml加入250ml反应瓶中，加热至137t:反应3小时，然后将反应液浓縮至干，加入二氯甲烷50ml搅拌10分钟，加 水洗至中性。干燥，浓縮烘干得l本文档来自技高网...
【技术保护点】
布南色林中间体的制备方法，该方法按照如下两个步骤依次进行： ａ）３－（４－氟苯基）－３氧代丙腈反应生成３－（４－氟苯基）－３氧代丙酰胺； ｂ）３－（４－氟苯基）－３氧代丙酰胺和环辛酮反应得到４－（４－氟苯基）－５，６，７，８，９，１０－六氢环辛烷并吡啶－２（１Ｈ）－酮。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：王俊芳，王小妹，王哲烽，时惠麟，王小梅，隋强，
申请(专利权)人：浙江华海药业股份有限公司，上海医药工业研究院，
类型：发明
国别省市：33[中国|浙江]
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