本发明专利技术涉及卤代环戊烯并［ｂ］吡啶及其制备和应用。其化学式如式（Ⅴ）所示，化合物（Ⅴ）以４－氨基－６，７－二氢－５Ｈ－环戊烯并［ｂ］吡啶－２－酮为原料，经卤化和Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ卤化两步反应得到。使用本发明专利技术的化合物（Ⅴ）制备６，７－二氢－５Ｈ－环戊烯并［ｂ］吡啶，生产成本低，反应收率高，适宜于大规模工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及卤代环戊烯并吡啶及其制备和在6，7-二氢-5H-环戊烯并吡啶制备中的应用。(二)
技术介绍
6,7-二氢-5H-环戊烯并吡啶是一种日益受到重视的医药中间体，具有抗溃疡、抗癌等重 要生理活性，主要用于药物、杀菌剂和抗菌剂的研究，也被广泛用于制备植物保护剂和合成 树脂、防老剂以及塑料制品等，尤其是第四代抗生素头孢匹罗的关键中间体。自6，7-二氢-5H-环戊烯并吡啶问世以来，国外陆续有多篇文献介绍了其化学合成方法， 如C力/肌Jcto., 1945, 28: 1684; / Og. CAe肌，1960， 25: 1462; / Gfew., 1968,14(1): 13; / C￥g.C/^w.， 1977,42(16): 2742; 1979(3):221; ■/ Ctem. 5bc., 1981, 103，1525; //Weracyd^, 1989， 29(9): 1809。但是这些路线分别存在着合成路线歩骤长，收率低， 原料难得，反应条件苛刻，不适合大规模工业化生产等缺,点。随着国内对广谱高效抗生素头孢匹罗制备和应用研究的深入，国内研发单位也展开了 6,7-二氢-5H-环戊烯并吡啶制备工艺的深入研究。沈阳药科大学学报，2001, 18(2): 102以N-羟基邻苯二甲酰亚胺为原料，制得O-烯丙基环戊酮肟，无须分离，直接用氧气热解得到目标 化合物，总收率35%，此法最后一步副产物较多，且不易分离。CN1680329以炔丙胺和环戊 酮为原料，无水乙醇为溶剂，Cu(N03)2，3H20为催化剂回流反应4.5h制得目标化合物，收 率85%，此法原料炔丙胺价格昂贵。中国医药工业杂志，2006, 37(9): 586-587以己二酸二乙酯 为原料，经縮合、氨化、闭环、水解后脱羧、氯化及脱氯等6步反应制得目标化合物，总收 率31%，此法原料价格低廉，但整个反应收率偏低。专利技术人进行了 6,7-二氢-5H-环戊烯并吡啶的化学合成方法的探索，提供了一种收率高， 反应条件温和，操作简便易行，产品质量好、成本低，适宜于大规模工业化生产的方法，并 在此过程中合成了一类卤代环戊烯并吡啶化合物，该类化合物可用于制备6,7-二氢-5H-环 戊烯并吡啶。(三)
技术实现思路
本专利技术提供了通式(V)化合物，可作为制备6,7-二氢-5H-环戊烯并吡啶的中间体，其化 学式如下所示<formula>formula see original document page 5</formula>其中X^ X2相同或不同，它们各自独立地选自C1、 Br。优选的化合物是通式(V)化合物，其中X,、 X2相同或不同，它们各自独立地选自Cl、 Br，但X" X2不同时为氯。本专利技术还提供了一种制备以上卤代环戊烯并吡啶化合物的方法，所述的方法包括以下 步骤<formula>formula see original document page 5</formula>(1) 将4-氨基-6，7-二氢-5H-环戊烯并吡啶-2-酮(III)进行卤化，生成化合物(IV)(2) 将化合物IV进行Sandmeyer卤化，生成化合物(V)。本专利技术在制备方法步骤(1)中所用的卤化剂为三氯(或溴)氧磷、三氯(或溴)化磷、 五氯(或溴)化磷、二氯(或溴)亚砜。优选为三氯(或溴)氧磷、五氯(或溴)化磷。更 优选三氯(或溴)氧磷，反应时间较短，反应完毕水解后中和至中性后过滤即得到大量的产叩o本专利技术在制备方法步骤(2)中所用的重氮化剂为亚硝酸钠、亚硝酸，优选亚硝酸钠；所 用的氢卤酸为盐酸、氢溴酸，优选30 40%盐酸、43 53%氢溴酸，转化率高，后处理简单。4-氨基-6，7-二氢-5H-环戊烯并吡啶-2-酮(III)可以由常规的方法制备而成。如上所述的化合物(V)可用于制备6,7-二氢-5H-环戊烯并吡啶(VD，具体如下但不 仅限于此，将所述的化合物(V)、强碱、催化剂和有机溶剂放入高压釜中，在30 5(TC下 通氢反应生成6,7-二氢-5H-环戊烯并吡啶(VI)。所述的强碱为氢氧化钾或氢氧化钠；所述 的催化剂为钯炭或阮氏镍，优选钯炭，用量为底物重量百分比的1 10%;所述的有机溶剂为 乙醇、甲醇、丙醇，优选95%乙醇。本专利技术可使6,7-二氢-5H-环戊烯并吡啶的制备按如下路线进行制备，反应式表示如下<formula>formula see original document page 5</formula><formula>formula see original document page 6</formula>本专利技术的贡献在于寻找了一类新的用以生产6,7-二氢-5H-环戊烯并吡啶的中间体及其 制备方法，使得合成6，7-二氢-5H-环戊烯并吡啶路线更合理，收率更高，反应条件温和， 操作简便易行，产品质量好、成本低，是适宜于大规模工业化生产的方法。具体实施方式以下以具体实施例来说明本专利技术的技术方案，但本专利技术的保护范围不限于此实施例1 2-氯-4-溴-6，7-二氢-5H-环戊烯并bj吡啶的制备 A 4-氨基-2-氯-6，7-二氢-5H-环戊烯并吡啶-2-酮(100.0g, 0.67mol)和三 氯氧磷(140g， 0.91mol)，回流反应IO小时，冷至室温，缓慢倒入冰水(1000ml)中，搅拌30min， 用氢氧化钠溶液中和至中性，过滤得类白色固体(94.8g， 83.9%)，含量大于98.5% (HPLC)。B 2-氯-4-溴-6，7-二氢-5H-环戊烯并吡啶(65.0g， 0.43mol)溶于48。/。HBr(380ml)和水 (400ml)中，并冷却至-10。C。搅拌下经lh滴入亚硝酸钠(50.3g， 0.73mol)的水(280ml)溶液。滴 毕，加入KBr(55.3g， (X46mo1)。升温至2(TC，并搅拌过夜。冷却至O'C，用50%的氢氧化钠 溶液将pH调至lO，用乙酸乙酯提取。分出有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂后， 得浅黄色油状液体97.1g，收率97.1%，含量大于97.0% (HPLC)。实施例2 2，4-二氯-6，7-二氢-5H-环戊烯并b吡啶的制备A 4-氨基-2-氯-6，7-二氢-5H-环戊烯并吡啶-2-酮(100.0g， 0.67mol)、五 氯化磷(189.5g， 0.91mol)和氯苯(200ml)，回流反应10小时，冷至室温，缓慢倒入冰水(1000ml) 中，搅拌30min，用氢氧化钠溶液中和至中性，分出有机相，减压蒸除溶剂得类白色固体(93.5g， 82.8%)，含量大于98.5% (HPLC)。B 2，4-二氯-6，7-二氢-5H-环戊烯并吡啶的制备将4-氨基-2-氯-6,7-二氢-5H-环戊烯并吡啶(65.0g， 0.43mol)溶于浓盐酸(800ml)中，并 冷却至-l(TC。搅拌下经lh滴入亚硝酸钠(50.3g， 0.73mol)的水(280ml)溶液。滴毕，加入NaCl (55.3g， 0.46mol)。升温至20'C，并搅拌过夜。冷却至O'C，用50%的氢氧化钠溶液将pH调至10，用乙酸乙酯提取。本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式（Ⅴ）化合物 ＊＊＊ Ⅴ 其特征在于Ｘ↓［１］、Ｘ↓［２］相同或不同，它们各自独立地选自Ｃｌ、Ｂｒ。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：冯泽旺，
申请(专利权)人：北京华禧联合科技发展有限公司，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]
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