【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药，特别涉及舒更葡糖钠的制备方法。
技术介绍
1、舒更葡糖钠(sugammadex sodium)注射液，商品名——布瑞亭是一种具有高度选择性的肌肉松弛拮抗剂，目前为默克拥有并销售。欧盟于2008.07.25批准其上市，用于逆转常规使用的神经肌肉阻断药罗库溴铵或维库溴铵作用，可立即逆转成人使用过的罗库溴铵作用、常规逆转儿童和青少年(2～17岁)使用过的罗库溴铵作用。布瑞亭的中活性实体按舒更葡糖钠与单-羟基舒更葡糖钠的总量计算，其中可能含有不超过6％的单-羟基舒更葡糖。
2、舒更葡糖钠是一种γ-环糊精衍生物，化学名称为6a,6b,6c,6d,6e,6f,6g,6h-八联-s-(2-羧乙基)-6a,6b,6c,6d,6e,6f,6g,6h-八硫代-γ-环糊精八钠盐(6a,6b,6c,6d,6e,6f,6g,6h-octakis-s-(2-carboxyethyl)-6a,6b,6c,6d,6e,6f,6g,6h-octathio-γ-cyclodextrinsodium salt)，其具有由8个吡喃葡萄糖构成的环状结构，外缘亲水而内腔疏水，结构式如式ii所示：
3、
4、舒更葡糖钠为γ-环糊精分子上的6-位羟基经结构修饰后得到的超分子环状化合物，其结构复杂。由于分子中活性位点较多，且有八条取代反应形成的支链，因此在舒更葡糖钠的制备过程，极易产生大量有关物质，例如，舒更葡糖钠中的硫醚键易被氧化和分解，生成巯基、亚砜、硫醚等物质，该类物质又进一步与其他杂质聚合，杂质与舒更葡糖钠结构近似
5、cn1008779186b中公开一种制备舒更葡萄糖的方法，需要先制备分离巯基丙酸二钠盐固体，再把二钠盐固体加入起始物料的dmso溶液中进行反应；巯基丙酸二钠盐容易吸潮，车间制备分离投料都非常麻烦；反应溶剂体积大三废量大；dmso容易引入杂质，需要二次精制才能拿到合格产品，收率低。
技术实现思路
1、本专利技术提供一种舒更葡糖钠的生产方法，包括以下步骤：
2、
3、(1)将3-巯基丙酸二钠甲醇溶液和如式i所示的舒更八溴化物的n,n-二甲基甲酰胺溶液混合，反应得到舒更葡糖钠；
4、(2)任选的，纯化步骤(1)得到的舒更葡糖钠。
5、在本专利技术的一些实施方式中，步骤(1)中，所述反应的温度为45～75℃，优选为60～70℃，例如60℃、65℃、或70℃。
6、在本专利技术的一些实施方式中，步骤(1)中，所述3-巯基丙酸二钠甲醇溶液通过如下步骤制备：在惰性气体保护下，将3-巯基丙酸在-5～10℃(例如-5℃、0℃、5℃、10℃、或其间的任意温度范围)条件下加入氢氧化钠甲醇溶液中，优选地，所述加入的方式为缓慢滴加入，以控制反应体系温度稳定在-5～10℃；随后升温至20-30℃，搅拌0.5～2小时；所述氢氧化钠甲醇溶液的浓度为0.1～0.5g/ml，优选为0.12～0.15g/ml(例如0.12g/ml、0.13g/ml、0.14g/ml、0.15g/ml或其间的任意数值或范围)，所述3-巯基丙酸和氢氧化钠的质量比为1:1～1:2(例如1:1、1:1.2、1:1.5、1:1.6、1:1.8、1:2或其间的任意数值或范围)。
7、在本专利技术的一些实施方式中，步骤(1)中，所述舒更八溴化物的n,n-二甲基甲酰胺溶液的浓度为0.05～0.15g/ml(例如0.05g/ml、0.06g/ml、0.07g/ml、0.08g/ml、0.10g/ml、0.11g/ml、0.12g/ml、0.13g/ml、0.15g/ml、0.05～0.1g/ml、0.08～0.1g/ml或其间的任意数值或范围)。
8、在本专利技术的一些实施方式中，步骤(1)中，所述3-巯基丙酸二钠甲醇溶液在0～30℃下加入所述舒更八溴化物n,n-二甲基甲酰胺溶液。
9、在本专利技术的一些实施方式中，3-巯基丙酸二钠和舒更八溴化物的摩尔比为≥8:1，优选为10:1～20:1，例如10:1、12:1、14:1、15:1、16:1、18:1、20:1或其间任意数值或范围。
10、在本专利技术的一些实施方式中，舒更八溴化物与naoh的摩尔比为1:24～50，优选1:30～1:40，例如1:30、1:32、1:34、1:35、1:36、1:38、1:40或其间任意数值或范围。
11、在本专利技术中，任选的，采用步骤(2)纯化步骤(1)得到的舒更葡糖钠，步骤(2)的纯化方法可以采用本领域常规方法和条件。
12、在本专利技术的一些实施方式中，步骤(2)包括以下步骤：
13、(2a)步骤(1)反应完毕后，将反应液降温至20-30℃，缓慢加入硫代硫酸钠水溶液，随后降温至0～10℃，调节ph值至8～10，优选地调节ph值至8.5～9.5，再升温至20～30℃下，搅拌析晶，抽滤，得到舒更葡糖钠湿品；
14、(2b)将步骤(2a)中得到的舒更葡糖钠湿品溶于水后，加入甲醇和n,n-二甲基甲酰胺，搅拌析晶,抽滤，得到舒更葡糖钠湿品；
15、任选地重复步骤(2a)-(2b)n次，n为1、2、3、4或5；
16、最后以醇溶剂洗涤、干燥、烘干，得到舒更葡糖钠产品。
17、在本专利技术的一些实施方式中，步骤(2a)中，所述硫代硫酸钠水溶液的水和步骤(1)的舒更八溴化物的体积质量比为4:1～5:1ml/g；所述硫代硫酸钠水溶液的硫代硫酸钠的质量为步骤(1)的舒更八溴化物质量的0.5～1wt％。
18、在本专利技术的一些实施方式中，步骤(2b)中，所述水和步骤(1)的舒更八溴化物的体积质量比为4:1～5:1ml/g；所述甲醇与步骤(1)的舒更八溴化物的体积质量比为6:1～7:1ml/g，所述n,n-二甲基甲酰胺和步骤(1)的舒更八溴化物的体积质量比为8:1～9:1ml/g。
19、在本专利技术的一些实施方式中，步骤(2b)中，所述醇溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇中的一种或多种，优选为甲醇。
20、本专利技术中，可通过本领域常用的方法或条件制备舒更八溴化物。
21、在本专利技术的一些实施方式中，舒更八溴化物由γ-环糊精和vilsmeier试剂反应得到。
22、本专利技术另一方面提供一种式i所示的舒更八溴化物的制备方法，其中，包括以下步骤：
23、
24、(3)在0-10℃体系温度下，将γ-环糊精固体加入vilsmeier试剂中，升温反应，反应结束后冷却反应液，经过后处理步骤得到式i所示的舒更八溴化物；所述反应结束为反应体系中单羟基7溴化-γ-环糊精的含量≤1.0％时，优选地，所述升温反应的温度为60～75℃。
25、在本专利技术的一些实施方式中，所述后处理步骤包含以下步骤：(本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种舒更葡糖钠的制备方法，其中，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的舒更葡糖钠制备方法，其中，步骤(1)中，所述反应的温度为45～75℃，优选为60～70℃。
3.根据权利要求1所述的舒更葡糖钠的制备方法，其中，步骤(1)中，所述3-巯基丙酸二钠的甲醇溶液通过如下步骤制备：在惰性气体保护下，将3-巯基丙酸在-5～10℃条件下加入氢氧化钠甲醇溶液中；随后升温至20-30℃，搅拌0.5～2小时；所述氢氧化钠甲醇溶液的浓度为0.1～0.5g/mL，优选为0.12～0.15g/mL，所述3-巯基丙酸和氢氧化钠的质量比为1:1～1:2。
4.根据权利要求1所述的舒更葡糖钠的制备方法，其中，步骤(1)中，所述舒更八溴化物的N,N-二甲基甲酰胺溶液的浓度为0.05～0.15g/mL；
5.根据权利要求1所述的舒更葡糖钠制备方法，其中，所述步骤(2)包括以下步骤：
6.根据权利要求5所述的舒更葡糖钠的制备方法，其中，步骤(2a)中，所述硫代硫酸钠水溶液的水和步骤(1)的舒更八溴化物的体积质量比为4:1～5:1mL/g；所述硫代硫
7.根据权利要求5所述的舒更葡糖钠的制备方法，其中，步骤(2b)中，所述水和步骤(1)的舒更八溴化物的体积质量比为4:1～5:1mL/g；
8.根据权利要求1～7任一项所述的舒更葡糖钠的制备方法，其中，所述式I所示的舒更八溴化物通过以下步骤制备得到：
9.式I所示的舒更八溴化物的制备方法，其中，包括以下步骤：
10.根据权利要求8或9所述的制备方法，其中，步骤(3)中任选地还包括以下步骤：当反应12h后仍未反应结束时，将体系温度冷却至20-25℃，补加Vilsmeier试剂，再继续升温至60～75℃，反应至反应结束。
...【技术特征摘要】
1.一种舒更葡糖钠的制备方法，其中，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的舒更葡糖钠制备方法，其中，步骤(1)中，所述反应的温度为45～75℃，优选为60～70℃。
3.根据权利要求1所述的舒更葡糖钠的制备方法，其中，步骤(1)中，所述3-巯基丙酸二钠的甲醇溶液通过如下步骤制备：在惰性气体保护下，将3-巯基丙酸在-5～10℃条件下加入氢氧化钠甲醇溶液中；随后升温至20-30℃，搅拌0.5～2小时；所述氢氧化钠甲醇溶液的浓度为0.1～0.5g/ml，优选为0.12～0.15g/ml，所述3-巯基丙酸和氢氧化钠的质量比为1:1～1:2。
4.根据权利要求1所述的舒更葡糖钠的制备方法，其中，步骤(1)中，所述舒更八溴化物的n,n-二甲基甲酰胺溶液的浓度为0.05～0.15g/ml；
5.根据权利要求1所述的舒更葡糖钠制备方法，其中，所述步骤(2)包括以下步骤：
...【专利技术属性】
技术研发人员：缪鹏，杨正毅，王瑶，
申请(专利权)人：浙江华海药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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