【技术实现步骤摘要】
Ivacaftor的制备方法及其中间体
本专利技术涉及Ivacaftor的制备方法以及其中间体。
技术介绍
Ivacaftor是由美国Vertex公司研发的用于治疗罕见型囊性纤维化的药物，于2012年I月31日经美国食品与药品管理局(FDA)批准上市，商品名为Kalydeco。该药用于治疗一种囊性纤维化跨膜转导调节因子(CFTR)基因G551D突变引起的罕见型囊性纤维化(CF)，适合年龄在6岁以及以上患者使用。Ivacaftor的化学名为:N_(2，4-二叔丁基-5-羟基苯基)-4-氧代-1，4- 二氢异喹啉-3-甲酰胺；英文化学名:N-(2，4-d1-tert-butyl-5-hydroxyphenyl)-4-oxo-l，4-dihydroquinoline-3_carboxamide,化学结构如下:
【技术保护点】
一种式IV表示的化合物的制备方法，所述方法通过如下反应式1来实施：使式III表示的化合物进行环合反应，以得到式IV表示的化合物，其中，X为羟基、C1～C5的直链或支链烷氧基、苄氧基、苯氧基或NH2；Y为羟基保护基。
【技术特征摘要】
1.一种式IV表示的化合物的制备方法，所述方法通过如下反应式I来实施: 2.根据权利要求1所述的式IV表示的化合物的制备方法，其中， X为C1~C3的直链或支链烷氧基；更优选甲氧基、乙氧基或苯氧基； Y为C1~C5直链或支链烷氧羰基或苄基；更优选甲氧羰基、乙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基或苄基。3.根据权利要求1或2所述的式IV表示的化合物的制备方法，其中，式III表示的化合物在碱性体系中进行环合反应，所述碱性体系通过在反应中加入碱或碱金属实现，所述的碱选自有机碱和无机碱，优选1，8-二氮杂双环[5.4.0] -|碳-7-烯、碱金属氢化物、NaOH, K0H、醇钠、醇钾、碳酸钾、吡啶或4-二甲胺基吡唆，但不局限于上述碱，其中所述的碱金属氢化物包括NaH、KH和CaH2 ;且更优选醇钠、醇钾、NaOH、KOH、NaH、碳酸钾；所述的碱金属包括锂、钠、钾、铯等，优选钠、钾；其中所述醇钠优选甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、异丙醇钠、正丁醇钠、叔丁醇钠，醇钾优选甲醇钾、乙醇钾、丙醇钾、异丙醇钾、正丁醇钾、叔丁醇钾。4.根据权利要求1或2所述的式IV表示的化合物的制备方法，其中，式III表示的化合物由以下反应式2所示方法制备: 使式I表示的化合物与式II表示的化合物进行反应，以得到式III表示的化合物， 5.根据权利要求4所述的式IV表示的化合物的制备方法，其中，所述反应式2中，R 为-OR1 或-NR2R3 ； 其中，R1为C1~C5的烷基，优选甲基或乙基； R2和R3各自独立地为优选甲基、乙基或者R2和R3与相连的N原子组成吗啉基。6.根据权利要求4所述的式IV表示的化合物的制备方法，其中， 所述反应式2中的反应条件为酸性或中性条件，其中酸性条件优选为在乙酸、三氟乙酸或对甲苯磺酸存在下，溶剂优选乙酸、乙醇、甲醇、水、氯仿、甲苯、氯苯、乙腈或其混合溶剂。7.根据权利要求4所述的式IV表示的化合物的制备方法，其中，所述反应式2中式I表示的化合物由以下反应式3所示方法制备: 使式A表示的化合物与取代的丙烯酰氯化合物反应制得式I表示的化合物， 8.一种式IV表示的化合物的制备方法，所述方法通过如下反应式4所示方法来制备: 9.根据权利要求8所述式IV表示的化合物的制备方法，其中...
【专利技术属性】
技术研发人员：李剑峰，马文鹏，蒋翔锐，张容霞，朱富强，陈伟铭，赵显国，沈敬山，
申请(专利权)人：上海特化医药科技有限公司，中国科学院上海药物研究所，山东特珐曼药业有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31
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