【技术实现步骤摘要】
他司美琼中间体的新制备工艺
： 本专利技术属药物化学领域，涉及一种他司美琼中间体的新制备工艺，具体涉及一种 以2, 3- _氧本并咲喃_4_甲为起始原料合成他司美琼中间体的制备方法，。
技术介绍
： 他司美琼，英文名称为 Tasimelteon，化学名为（lR-trans)-N_[ [2_ (2, 3-Dihydro -4-benzofuranyl) cyclopropyl]methyl]propanamide，是由美国 Vanda 制药公司石开发的一 种新型口服褪黑激素受体激动剂，于2014年1月在美国上市，商品名Hetlioz。褪黑激素受 体被认为与昼夜节律的控制有关，但该药的精确作用机制尚不明确。该药物具有用量小、疗 效强和耐受性良好的优点。 关于他司美琼中间体（1R，2R)_(2,3-二氢苯并呋喃-4-基）环丙甲酸的合成，世 界专利W09825606公开的合成方法，即以2, 3-二氢苯并呋喃-4丙烯酸为起始原料和辅基 樟脑磺酰胺生成酰胺，后在醋酸钯催化下和重氮甲烷发生环丙基话，该方法采用了剧毒、易 爆炸的重氮甲烷为原料，无法放大。
技术实现思路
： 为了克服上述缺陷，本专利技术旨在提供一种简化工艺条件并降低原料危险性、适于 工业生产的他司美琼中间体的新制备工艺。 为了实现专利技术目的，本专利技术采用的技术方案为：一种他司美琼中间体（1R， 2R) - (2, 3-二氢苯并呋喃-4-基）环丙甲酸的新制备工艺，以L-薄荷醇为手性辅基，其特征 在于，具体步骤为： (1)在温度80?100°C的条件下，2, 3-...
【技术保护点】
一种他司美琼中间体(1R，2R)‑(2，3‑二氢苯并呋喃‑4‑基)环丙甲酸的新制备工艺，以L‑薄荷醇为手性辅基，其特征在于，具体步骤为：(1)在温度80～100℃的条件下，2，3‑二氢苯并呋喃‑4‑甲醛与丙二酸在吡啶和哌啶混合溶剂中反应3～6小时，得到2，3‑二氢苯并呋喃‑4丙烯酸；(2)2，3‑二氢苯并呋喃‑4丙烯酸由二氯亚砜活化为酰氯，再和L‑薄荷醇生成2，3‑二氢苯并呋喃‑4丙烯酸L‑薄荷醇酯；(3)2，3‑二氢苯并呋喃‑4丙烯酸L‑薄荷醇酯和三甲基碘代氧化硫在氢氧化钠存在下反应生成(1R，2R)‑(2，3‑二氢苯并呋喃‑4‑基)环丙甲酸L‑薄荷醇酯；(4)(1R，2R)‑(2，3‑二氢苯并呋喃‑4‑基)环丙甲酸L‑薄荷醇酯在氢氧化钠水溶液作用下水解生成(1R，2R)‑(2，3‑二氢苯并呋喃‑4‑基)环丙甲酸；反应式为：
【技术特征摘要】
1. 一种他司美琼中间体（1R，2R)_(2,3-二氢苯并呋喃-4-基）环丙甲酸的新制备工 艺，以L-薄荷醇为手性辅基，其特征在于，具体步骤为： (1) 在温度80?100°C的条件下，2, 3-二氢苯并呋喃-4-甲醛与丙二酸在吡啶和哌啶 混合溶剂中反应3?6小时，得到2, 3-二氢苯并呋喃-4丙烯酸； (2) 2, 3-二氢苯并呋喃-4丙烯酸由二氯亚砜活化为酰氯，再和L-薄荷醇生成2, 3-二 氢苯并呋喃-4丙烯酸L-薄荷醇酯； (3) 2, 3-二氢苯并呋喃-4丙烯酸L-薄荷醇酯和三甲基碘代氧化硫在氢氧化钠存在下 反应生成（1R，2R)_ (2, 3-二氢苯并呋喃-4-基）环丙甲酸L-薄荷醇酯； (4) (1R，2R) - (2, 3-二氢苯并呋喃-4-基）环丙甲酸L-薄荷醇酯在氢氧化钠水溶液作 用下水解生成（1R，2R)-(2, 3-二氢苯并呋喃-4-基）环丙甲酸；反应式为：2. 根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于在步骤（1)中，吡啶和哌啶的摩尔比为 20:1。3. 根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于在步骤（...
【专利技术属性】
技术研发人员：俞菊荣，顾志锋，孙光明，
申请(专利权)人：苏州莱克施德药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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