格氏反应合成3－( 2，3－二氢苯并呋喃－5－基)丙酸的方法技术

本发明专利技术提供了一种格氏反应合成3－(2，3－二氢苯并呋喃－5－基)丙酸的方法，包括以下步骤：(1)化合物(II)与化合物(III)在有机溶剂中，在0-120℃下发生格氏反应，得到化合物(V)；(2)化合物(V)在碱溶液中发生水解反应，得到化合物(I)。本发明专利技术的方法原料易得且价廉，合成周期非常简短，操作方便，收率较高，大大节省了催化剂的成本，降低了反应周期中的潜在危险，适合规模化工业化生产。该方法的路线如下：

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物合成领域，更特别涉及一种格氏反应合成3－(2，3－二氢苯并呋喃－5－基)丙酸的方法。 
技术介绍
3－(2，3－二氢苯并呋喃－5－基)丙酸(I)是合成雷美替胺(Ramelteon)的重要中间体。雷美替胺为日本Takeda公司研制的选择性褪黑激素受体激动剂，于2005年9月以商品名RozeremTM首次在美国上市，用于治疗难以入睡型失眠症，对慢性失眠和短期失眠也有确切疗效，2008年5月在日本获得批准。该药不良反应较少，长期使用不产生传统镇静催眠药物所存在的成瘾性和依赖性，是首个不作为特殊管制的失眠症治疗药物。化合物(I)虽有商品出售，但价格较高， 中国医药工业杂志，2010，41(1)14-16公布了以下合成路线，虽然步骤有所缩短，但是仍然用到了多聚磷酸、四氯化碳、苯等毒性大的化学品，不适宜工业放大生产： 华西要学杂志2012，27(4)：365-367公布了五步合成目标化合物，但仍用到了强酸性化学品，三废比较厉害。 
技术实现思路
为克服现有技术中的上述问题，本专利技术提供了一种格氏反应合成3－(2，3－二氢苯并呋喃－5－基)丙酸的方法，该方法收率较高，后处理方便降低了反应周期中的潜在危险，适合规模化工业化生产。 本专利技术采用的技术方案是： 1.一种格氏反应合成3－(2，3－二氢苯并呋喃－5－基)丙酸的方法，其特征在于，包括以下步骤： (1)化合物(II)与化合物(III)在有机溶剂中，在0-120℃下发生格氏反应，得到化合物(V)； (2)化合物(V)在碱溶液中发生水解反应，得到化合物(I)； 优选地，在步骤(1)中，有机溶剂选自四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚和乙醚中的一种或几种。 更优选地，在步骤(1)中，反应的温度为60-80℃。 优选地，在步骤(2)中，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化钾中的一种或几种。 与现有技术相比，本专利技术具有以下优点：本专利技术提供了一种格氏反应合成3－(2，3－二氢苯并呋喃－5－基)丙酸的方法，该方法只用二步即可合成到目标分子，原料易得且价廉，合成周期非常简短，操作方便，第一步巧妙地利用格氏反应构建了碳链，收率较高，后处理方便，而且省去了双键氢化反应步骤，大大节省了催化剂的成本，降低了反应周期中的潜在危险，适合规模化工业化生产。 具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术进行进一步详细说明。 实施例1 制备化合物(V)，3－(2，3－二氢苯并呋喃－5－基)丙酸甲酯 氮气保护下向干燥的反应器中投入II(100g,0.60mol,1eq)，四氢呋喃 (1L)，降温至5摄氏度，缓慢滴加化合物(III)(133g，0.60mol,1eq)的四氢呋喃(1L)溶液，滴毕，于60℃反应8h。反应毕，倾倒至冰水混合物中，乙酸乙酯萃取两次，减压蒸除溶剂，用正己烷重结晶得100g白色低熔点固体，即化合物(V)，收率为80.0％，mp30-32℃。 实施例2 制备化合物(V)，3－(2，3－二氢苯并呋喃－5－基)丙酸甲酯 氮气保护下向干燥的反应器中投入化合物(II)(100g,0.60mol,1eq)，甲基叔丁基醚(1L)，降温至5摄氏度，缓慢滴加化合物(III)(133g，0.60mol,1eq)的甲基叔丁基醚(1L)溶液，滴毕，于60℃反应8h。反应毕，倾倒至冰水混合物中，乙酸乙酯萃取两次，减压蒸除溶剂，用正己烷重结晶得95g白色低熔点固体，即化合物(V)，收率为76.0％。 实施例3 制备化合物(V)，3－(2，3－二氢苯并呋喃－5－基)丙酸甲酯 氮气保护下向干燥的反应器中投入化合物(II)(100g,0.60mol,1eq),乙醚(1L)，降温至5摄氏度，缓慢滴加化合物(III)(133g，0.60mol,1eq)的乙醚(1L)溶液，滴毕，于20℃反应8h。反应毕，倾倒至冰水混合物中，乙酸乙酯萃取两次，减压蒸除溶剂，用正己烷重结晶得58g白色低熔点固体，即化合物(V)，收率为46.0％。 实施例4 制备化合物(I)，3－(2，3－二氢苯并呋喃－5－基)丙酸 在反应瓶中加入化合物(V)，3－(2，3－二氢苯并呋喃－5－基)丙酸甲酯(50g,0.25mol)、乙醇(300mL)和氢氧化钠水溶液(500mL，10％)，回流搅拌反应2h，反应毕，减压蒸除乙醇，水层用乙醚(300mL)萃取后，用10％盐酸水溶液中和至强酸性，抽滤，所得粗品用乙酸乙酯/己烷(v:v＝1∶1)重结晶，得46g白色结晶，即，化合物(I)3－(2，3－二氢苯并呋喃－5－基)丙酸，收率为96.0％，mp94-96℃。 以上对本专利技术的特定实施例进行了说明，但本专利技术的保护内容不仅仅限定于以上实施例，在本专利技术的所属
中，只要掌握通常知识，就可以在其技术要旨范围内进行多种多样的变更。 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种格氏反应合成3－(2，3－二氢苯并呋喃－5－基)丙酸的方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)化合物(II)与化合物(III)在有机溶剂中，在0‑120℃下发生格氏反应，得到化合物(V)；(2)化合物(V)在碱溶液中发生水解反应，得到化合物(I)；

【技术特征摘要】
1.一种格氏反应合成3－(2，3－二氢苯并呋喃－5－基)丙酸的方法，其特征
在于，包括以下步骤：
(1)化合物(II)与化合物(III)在有机溶剂中，在0-120℃下发生格氏反
应，得到化合物(V)；
(2)化合物(V)在碱溶液中发生水解反应，得到化合物(I)；
2.根据权利要求1所述的格氏反应合成3－(2，3－二氢苯并呋喃－5－基)丙
酸的方法，其特征在于：在步骤(1)中，所述有机...

【专利技术属性】
技术研发人员：李卓才，李苏杨，
申请(专利权)人：苏州乔纳森新材料科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32