5,6-二氢-4H-苯并[b]噻吩并-[2,3-d]氮杂*衍生物制造技术

提供了5,6‑二氢‑4H‑苯并[b]噻吩并‑[2,3‑d]氮杂

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新的5,6-二氢-4H-苯并[b]噻吩并-[2,3-d]氮杂*衍生物专利
本专利技术涉及新的化合物、包含其的组合物、制备所述化合物的方法以及其治疗用途。本专利技术化合物旨在治疗或预防呼吸道合胞病毒感染和相关疾病，特别是由其A型和B型毒株引起的感染。专利技术背景人呼吸道合胞病毒(RSV)是副粘病毒家族的肺病毒，是在一岁以下婴儿中细支气管炎和肺炎的最常见原因。大多数儿童在第二个生日之前感染RSV，导致75-125,000人住院。仅在美国，每年相关的医疗费用被认为超过6.5亿美元。此外，早期呼吸道病毒感染，特别是RSV，增加了儿童哮喘随后发展的风险(Holt和Sly，2002)。RSV感染可在任何年龄的患者中产生严重的下呼吸道疾病。老年人以及那些具有受损的心脏、肺部或免疫系统的人特别易感，据估计，在美国每年大约有14,000例死亡发生于65岁以上的个体。此外，RSV感染越来越被认为是患有慢性阻塞性肺病(COPD)(Mohanet等人，2010)以及哮喘(Newcomb和Peebles，2009)和囊性纤维化(Abman等人，1988)的患者中加重的重要的促进因素。在免疫受损的成人中，约50％的RSV上呼吸道感染发展为肺炎。RSV进入的初始入口是通过鼻子或眼睛而不是嘴(Hall等人，1981)。一旦在上呼吸道中建立，病毒能够容易地迁移到肺中。在从死亡儿童获得的肺组织研究中研究了RSV感染的病理生理学(Johnsonet等人，2007)。对来自四个个体的组织的检查显示上皮细胞的免疫染色，表明存在RSV，而基底细胞没有受到影响。该病原生物的上皮定位对治疗提出了挑战，因为药物物质的超有效浓度必须保持在离散的细胞位点，以使感染得到治疗并随后清除。RSV病毒以两个抗原亚组存在：A型和B型。RSVA毒株的病毒以前被认为是造成大多数临床疾病的亚组病原体，并且据报道产生更多病理症状(Walsh等人,1997；Panayiotou等人,2014)。常见的RSVA毒株是RSVA2(Olivier等人，2009)。然而，在中国最近的爆发期间，发现RSVB亚组的病毒株在受影响的人群中占主导(Zhang等人，2010)。在过去二十年中，在治疗包括人类免疫缺陷病毒(HIV)和乙型肝炎和丙型肝炎在内的许多病毒疾病方面取得了相当大的进展。在所有这些情况下，金标准疗法已经进化，其由至少在一定程度上响应于耐药性疾病的出现而带来的组合治疗组成。FDA批准的用于治疗急性RSV感染的药物包括(气雾化的)利巴韦林和人源化的单克隆抗体帕利珠单抗(Synagis)。后一种药物靶向于RSV融合(F)蛋白，并且在高风险儿科患者中限于预防性使用。此外，最近鉴定了抗帕利珠单抗中和的临床变体(Zhu等人，2011)，因此目前没有真正有效的疫苗。利巴韦林的使用受其对病毒的低效力和对其副作用谱的担心的限制。因此，迫切需要发现针对RSV感染的具有改善的临床特征的新颖、安全和有效的治疗。此外，鉴于RSVB毒株在临床疾病中新出现的显著性，非常期望这些治疗对于RSVA和RSVB毒株引起的感染是有效的。专利技术概述在第一方面，本专利技术提供了式(I)化合物或其可药用盐(“本专利技术化合物”)，其是：N-(2-氟-6-甲基苯基)-6-(4-(5-甲基-2-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)烟酰胺基)苯甲酰基)-5,6-二氢-4H-苯并[b]噻吩并[2,3-d]氮杂-2-甲酰胺。本文公开的生物学数据显示，本专利技术化合物抑制与RSVA毒株感染相关的细胞病变效应，并且还抑制与RSVB毒株感染相关的细胞病变效应。附图简述图1显示在用试验化合物进行早期干预后，化合物(I)对RSVA2感染的空气-液体界面(ALI)培养的上皮细胞中病毒滴度的影响图2显示在用试验化合物进行晚期干预后，化合物(I)对RSVA2感染的空气-液体界面(ALI)培养的上皮细胞中病毒滴度的影响图3显示化合物(I)对RSVA2感染的小鼠的肺中的病毒滴度的影响图4显示化合物(I)对RSVA2感染的棉鼠的肺中的病毒滴度的影响专利技术详述式(I)化合物的可药用盐特别包括所述化合物的可药用酸加成盐。式(I)化合物的可药用酸加成盐意在包含式(I)化合物能够形成的治疗活性的无毒的酸加成盐。这些可药用的酸加成盐可以通过在合适的溶剂或溶剂混合物中用这类合适的酸处理游离碱形式而方便地获得。合适的酸包括，例如无机酸，例如氢卤酸如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸，例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟萘酸等。相反，所述盐形式可以通过用合适的碱处理转化为游离碱形式。本文所提及的盐，例如关于中间体化合物，包括可药用盐，例如上述那些，以及可能不适合于药物用途的其它盐。酸性化合物的盐包括与第1族和第2族金属的阳离子，包括钠、钾、钙和镁离子以及无机阳离子如铵离子形成的盐。式(I)化合物的定义旨在包括所述化合物的所有立体异构体。本文使用的立体异构体是指具有相同分子式和键合的原子顺序(构成)、但是不同之处仅在于其原子在空间的三维取向的异构分子。这与结构异构体不同，所述结构异构体是指具有相同分子式、但是它们的键连接和/或它们的顺序在不同原子/基团之间不同。在立体异构体中，组成原子的顺序和键连接保持相同，但它们在空间中的取向不同。式(I)化合物的定义旨在包含所述化合物的全部互变异构体。除非上下文另有明确说明，式(I)化合物的定义旨在包括所述化合物的全部溶剂化物(包括所述化合物的盐的溶剂化物)。溶剂化物的实例包括水合物。本公开物的化合物包括同位素变体，其中一个或多个指定的原子是天然存在的或非天然存在的同位素。在一项实施方案中，同位素是稳定的同位素。因此，本公开物的化合物包括例如氘标记的版本等。本公开物还延伸至本文定义的化合物的全部多晶型物。本文所述的新中间体[例如式(II)、(III)、(IV)、(VI)和(X)化合物]及其盐(例如可药用盐)形成本专利技术的另一方面。本专利技术化合物可用作药物。在一项实施方案中提供了药物组合物，其包含本专利技术化合物与任选的一种或多种可药用稀释剂或载体。合适地，本专利技术的化合物局部施用于肺或鼻，特别是局部施用于肺。因此，在一个实施方案中，提供了药物组合物，其包含本专利技术化合物与任选的一种或多种局部可接受的稀释剂或载体。适于肺部或鼻内给药的组合物包括粉末、液体溶液、液体混悬液、包含溶液或混悬液的滴鼻剂或者加压或非加压的气雾剂。该组合物可以方便地以单位剂型施用，并且可以通过制药领域熟知的任何方法制备，例如如Remington'sPharmaceuticalSciences,第17版,MackPublishingCompany,Easton,PA.,(1985)中所述。该组合物还可以方便地以多单位的剂型施用。对鼻或肺的局部给药可以通过使用非加压的制剂例如水溶液或悬浮液来实现。所述制剂可以通过雾化器，例如可以是手持式和便携式或用于家庭或医院使用(即，非便携式)的雾化器施用。示例性装置是RESPIMAT吸入器。该制剂可以包含赋形剂，例如水、缓冲剂、张力调节剂、pH调节剂、粘度调节剂、表面活性剂和共溶剂(例如乙醇)。混本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)化合物或其可药用盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.10.10 EP 14188494.01.式(I)化合物或其可药用盐。2.如权利要求1所述的化合物，其用作药物。3.如权利要求1所述的化合物，其用于治疗RSV感染和预防与RSV感染相关的疾病。4.如权利要求1所述的化合物在制备用于治疗RSV感染和用于预防或治疗与RSV感染相关的疾病的药物中的用途。5.治疗感染RSV的个体的方法，其包括对所述个体施用有效量的如权利要求1所述的化合物。6.预防或治疗个体中与RSV感染相关的疾病的方法，其包括在感染前向所述个体施用有效量的如权利要求1所述的化合物。7.预防个体中与RSV感染相关的疾病的方法，其包括在感染前向所述个体施用有效量的如权利要求1所述的化合物。8.如权利要求3-7中任一项所述的化合物、用途或方法，其中所述RSV感染是被RSVA毒株的病毒和/或RSVB毒株的病毒感染。9.如权利要求1所述的化合物，其用作与第二种或其它活性成分组合施用的药物。10.药物组合物，其包含如权利要求1所述的化合物以及任选的一种或多种可药用稀释剂或载体。11.如权利要求10所述的药物组合物，其包含悬浮在水性介质中的颗粒形式的式(I)化合物。12.如权利要求10所述的药物组合物，其包含第二或其它活性成分。13.如权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·F·亨特，S·T·奥尼恩斯，V·舍伯金，E·A·F·福代斯，P·J·穆雷，D·W·布鲁克斯，伊藤和浩，P·斯特朗，
申请(专利权)人：普尔莫赛德有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB