【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学，具体涉及(6s)4,6,7,8-四氢-4-氧代吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-羧酸甲酯的合成方法。
技术介绍
1、(6s)4,6,7,8-四氢-4-氧代吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-羧酸甲酯(cas号：1190392-23-4)，该化合物为合成vibegron的中间体。vibegron于2018年9月21日获日本医药品医疗器械综合机构(pmda)批准上市，由杏林制药和kissei在日本上市销售，商品名为beova。vibegron最初由默沙东研发，vibegron是一种β3肾上腺素受体(adrb3)激动剂，获批用于治疗膀胱过度活动症。
2、公布号wo2009124167a1的专利申请公开了(6s)4,6,7,8-四氢-4-氧代吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-羧酸甲酯的常规合成路线为：
3、
4、此路线有以下缺点：化合物1的价格高昂，化合物1制备化合物4的反应收率低，纯化困难。
技术实现思路
1、鉴于以上所述现有技术的缺点，本专利技术的目的是提供(6s)4,6,7,8-四氢-4-氧代吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-羧酸甲酯的合成方法，该合成方法收率较佳。
2、为实现上述目的及其他相关目的，本专利技术提供以下技术方案：
3、(6s)4,6,7,8-四氢-4-氧代吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-羧酸甲酯的合成方法，合成路线为：
4、
5、，通过化合物5合成化合物6，再通过所述化合物6合成化
6、在本专利技术一实施例中，该合成方法包括如下步骤：
7、在反应容器中加入盐酸羟胺、碳酸氢钠、水，再分批次加入所述化合物5，反应，冰水浴降温，加入碳酸钾，滴加对甲苯磺酰氯，在室温下反应，过滤，得到滤饼，所述滤饼为所述化合物6；
8、在反应容器中加入氢氧化钠水溶液，再分批次加入所述化合物6，保温反应，冰水浴冷却，加入浓盐酸调节ph，减压浓缩，残余物加入乙醇提取，过滤，得到滤饼，减压浓缩得到化合物7；
9、在反应容器中加入氯苯、化合物3和化合物7，反应，升温反应，加入水，分液，得到水相用二氯甲烷萃取，二氯甲烷相减压浓缩，得到粗品，正庚烷结晶，得到化合物4。
10、在本专利技术一实施例中，该合成方法包括包括如下步骤：
11、在反应容器中依次加入盐酸羟胺、碳酸氢钠、水，分批次加入所述化合物5，升温50-60℃反应3～5小时，冰水浴降温，加入碳酸钾，滴加对甲苯磺酰氯，在室温下反应1-2小时，过滤，得到滤饼，所述滤饼为所述化合物6。
12、在本专利技术一实施例中，该合成方法包括包括如下步骤：
13、在反应容器中加入氢氧化钠水溶液，在40-50℃下，再分批次加入所述化合物6，保温反应2～3小时，冰水浴冷却，浓盐酸调节ph＝2-3，减压浓缩，残余物加入乙醇提取，过滤，得到滤饼，减压浓缩得到化合物7。
14、在本专利技术一实施例中，该合成方法包括包括如下步骤：
15、在反应容器中依次加入氯苯、所述化合物3和所述化合物7，90℃反应2小时，升温130℃反应20-30小时，加入水，分液，得到水相用二氯甲烷萃取，二氯甲烷相减压浓缩，得到粗品，正庚烷结晶，得到所述化合物4。
16、进一步的，所述化合物5：盐酸羟胺：碳酸氢钠的摩尔比为1:1.1～1.5:2～3。
17、进一步的，所述化合物5：碳酸钾：对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:1.5～2.0:1.1～1.5。
18、进一步的，在反应容器中加入氢氧化钠水溶液，再分批次加入所述化合物6时，所述氢氧化钠水溶液的浓度为10％-20％。
19、进一步的，在反应容器中加入氢氧化钠水溶液，再分批次加入所述化合物6时，所述化合物6：氢氧化钠的摩尔比为1:2～3。
20、进一步的，在反应容器中加入氯苯、化合物3和化合物7时，所述化合物7和所述化合物3的摩尔比为1:2～3。
21、本专利技术的有益效果是：
22、第一，本专利技术收率较佳，本专利技术化合物5(纳迪克酸酐)价格便宜，化合物5制备化合物4反应条件温和，不涉及危险反应，收率高，收率超过70％。
23、第二，本专利技术做了小试和中试，以及放大试验，小试和中试中研究出合成路线并验证了收率，放大试验证明了本专利技术的合成方法适合放大生产。
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1.(6S)4,6,7,8-四氢-4-氧代吡咯并[1,2-A]嘧啶-6-羧酸甲酯的合成方法，其特征在于，合成路线为：
2.根据权利要求1所述的(6S)4,6,7,8-四氢-4-氧代吡咯并[1,2-A]嘧啶-6-羧酸甲酯的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
3.根据权利要求1或2所述的(6S)4,6,7,8-四氢-4-氧代吡咯并[1,2-A]嘧啶-6-羧酸甲酯的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
4.根据权利要求1或2所述的(6S)4,6,7,8-四氢-4-氧代吡咯并[1,2-A]嘧啶-6-羧酸甲酯的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
5.根据权利要求1或2所述的(6S)4,6,7,8-四氢-4-氧代吡咯并[1,2-A]嘧啶-6-羧酸甲酯的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
6.根据权利要求2所述的(6S)4,6,7,8-四氢-4-氧代吡咯并[1,2-A]嘧啶-6-羧酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述化合物5：盐酸羟胺：碳酸氢钠的摩尔比为1:1.1～1.5:2～3。
7.根据权利要求2所述的(6S)4,
8.根据权利要求2所述的(6S)4,6,7,8-四氢-4-氧代吡咯并[1,2-A]嘧啶-6-羧酸甲酯的合成方法，其特征在于，在反应容器中加入氢氧化钠水溶液，再分批次加入所述化合物6时，所述氢氧化钠水溶液的浓度为10％-20％。
9.根据权利要求2或8所述的(6S)4,6,7,8-四氢-4-氧代吡咯并[1,2-A]嘧啶-6-羧酸甲酯的合成方法，其特征在于，在反应容器中加入氢氧化钠水溶液，再分批次加入所述化合物6时，所述化合物6：氢氧化钠的摩尔比为1:2～3。
10.根据权利要求2所述的(6S)4,6,7,8-四氢-4-氧代吡咯并[1,2-A]嘧啶-6-羧酸甲酯的合成方法，其特征在于，在反应容器中加入氯苯、化合物3和化合物7时，所述化合物7和所述化合物3的摩尔比为1:2～3。
...【技术特征摘要】
1.(6s)4,6,7,8-四氢-4-氧代吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-羧酸甲酯的合成方法，其特征在于，合成路线为：
2.根据权利要求1所述的(6s)4,6,7,8-四氢-4-氧代吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-羧酸甲酯的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
3.根据权利要求1或2所述的(6s)4,6,7,8-四氢-4-氧代吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-羧酸甲酯的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
4.根据权利要求1或2所述的(6s)4,6,7,8-四氢-4-氧代吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-羧酸甲酯的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
5.根据权利要求1或2所述的(6s)4,6,7,8-四氢-4-氧代吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-羧酸甲酯的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
6.根据权利要求2所述的(6s)4,6,7,8-四氢-4-氧代吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-羧酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述化合物5：盐酸羟胺：碳酸氢钠的摩尔比为1:1.1～1.5:2～...
【专利技术属性】
技术研发人员：周淼，俞菊荣，
申请(专利权)人：苏州莱克施德药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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