维生素A的制造方法、中间体及其制造方法技术

＊＊＊ （２） 通式（２）所示二卤衍生物；该衍生物的制备方法；和用该衍生物制备维生素Ａ的方法，式中Ｘ是卤素；而Ｒ↑［２］是羟基保护基。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药、饲料添加剂、食品添加剂等领域中重要的维生素A的制造方法、其中间体、及其制造方法。
技术介绍
先有技术上已知，维生素A的制造方法有以β-芷香酮(C13)为起始物质、使侧链增碳的方法(Pure & Appl.Chem.,66,1509(1994))，或C10砜类与C10醛类偶合后使砜基脱除的方法(日本专利特公平4-3388号公报、5-61265号公报等)。然而，前者的原料β-芷香酮(C13)在市场上非常昂贵，后者则在C10醛类的制造步骤、尤其氧化步骤中必须使用极其昂贵的乙醛衍生物作为氧化剂，因而难以说是工业上优异的方法。专利技术公开鉴于这样的情况，本专利技术者等人为了开发采用廉价原料的维生素A制造方法而反复进行锐意研究的结果，发现从用C10醇类牻牛儿醇(香叶醇)或里哪醇(沉香醇)就能容易且廉价地制造的三烯衍生物，可以得到新型二卤衍生物。进而发现从该二卤衍生物经由砜衍生物，就能制造维生素A，终于完成本专利技术。即，本专利技术提供1．通式(2)所示二卤衍生物 式中，X表示卤素原子，R2表示羟基保护基，2．上述通式(2)所示二卤衍生物的制造方法，其特征在于让卤化剂作用于通式(4)所示三烯衍生物 式中，R2表示羟基保护基，3．通式(1)所示砜衍生物的制造方法 式中，Ar表示也可以有取代基的芳基，R1表示氢原子或羟基保护基，其特征在于在碱的存在下使通式(3)所示砜类 式中，Ar表示也可以有取代基的芳基，与上述通式(2)所示二卤衍生物反应，4．上述通式(1)所示砜衍生物，5．维生素A的制造方法，其特征在于使上述通式(1)所示砜衍生物与碱反应。附图简单说明第1图是实施例记载的砜衍生物(Ⅲ)的1H-NMR谱。第2图是实施例记载的砜衍生物(Ⅲ)的13C-NMR谱。第3图是实施例记载的砜衍生物(Ⅲ)的H-H COSY谱。第4图是实施例记载的砜衍生物(Ⅲ)的H-C COSY谱。第5图是实施例记载的砜衍生物(Ⅲ)的NOESY谱。专利技术实施形态以下详细说明本专利技术。通式(1)中取代基R1表示氢原子或羟基保护基，而通式(2)和(4)中取代基R2表示羟基保护基。作为两者中的羟基保护基，可以列举也可以有取代的酰基、三取代甲硅烷基、也可以有取代的饱和或不饱和烃氧羰基、烷氧甲基、也可以有取代的苄基、具有有芳基或烷基取代的三级碳的基团等。作为也可以有取代的酰基，可以列举也可以有从卤素原子、(C1～C3)烷氧基、(C1～C3)链烷酰氧基、硝基、和羟基中选择的取代基取代的C1～C7酰基(例如链烷酰基、苯甲酰基)。更详细地说，可以列举甲酰基、乙酰基、乙氧乙酰基、氟乙酰基、二氟乙酰基、三氟乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、溴乙酰基、二溴乙酰基、三溴乙酰基、丙酰基、2-氯丙酰基、3-氯丙酰基、丁酰基、2-氯丁酰基、3-氯丁酰基、4-氯丁酰基、2-甲基丁酰基、2-乙基丁酰基、戊酰基、2-甲基戊酰基、4-甲基戊酰基、己酰基、异丁酰基、异戊酰基、新戊酰基、苯甲酰基、邻氯苯甲酰基、间氯苯甲酰基、对氯苯甲酰基、邻羟基苯甲酰基、间羟基苯甲酰基、对羟基苯甲酰基、邻乙酰氧基苯甲酰基、邻甲氧基苯甲酰基、间甲氧基苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基、对硝基苯甲酰基等。作为三取代甲硅烷基，可以列举有从苯基或(C1～C4)烷基中选择的三个取代基取代的甲硅烷基。作为这样的甲硅烷基的具体例，可以列举三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等基团。作为烷氧基甲基，可以列举四氢吡喃基、甲氧基甲基、甲氧乙氧基甲基、1-乙氧基乙基等。作为也可以有取代的饱和或不饱和烃氧羰基，可以列举也可以有卤素原子取代的(C1～C4)烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、2,22-三氯乙氧羰基)、烯丙氧羰基。作为也可以有取代的苄基，除苄基外，还可以列举对甲氧基苄基。作为具有有芳基或烷基取代的三级碳的基团，可以列举具有有从芳基(例如苯基)或者(C1～C3)烷基中选择的三个取代基取代的三级碳的基团，具体地说，可以列举三苯甲基和叔丁基。通式(1)和(3)中的取代基Ar表示也可以有取代基的芳基；作为芳基，可以列举苯基、萘基等；作为取代基，可以列举C1～C5直链或支链状烷基、C1～C5直链或支链状烷氧基、卤素原子、硝基等。作为取代基Ar的具体例，可以列举苯基、萘基、邻甲苯基、间甲苯基、对甲苯基、邻甲氧基苯基、间甲氧基苯基、对甲氧基苯基、邻氯苯基、间氯苯基、对氯苯基、邻溴苯基、间溴苯基、对溴苯基、邻碘苯基、间碘苯基、对碘苯基、邻氟苯基、间氟苯基、对氟苯基、邻硝基苯基、间硝基苯基、对硝基苯基等。作为X的卤素原子，可以列举氯原子、溴原子、碘原子等，较好可以列举溴原子。本专利技术中所使用的原料化合物的通式(4)所示三烯衍生物，可以按照诸如以下方案1中所示反应路线，从牻牛儿醇或里哪醇制造(公开特许公报平11-130730号公报)。 方案1 本专利技术的另一种原料化合物通式(3)所示砜类可以用ChemistryLetters 479(1975)中所示方法合成。本专利技术的通式(2)所示二卤衍生物可以通过让卤化剂作用于通式(4)所示三烯衍生物来制造。作为上述反应中可以使用的卤化剂，可以列举碘、溴、氯等。特别好的是使用溴。其使用量，相对于通式(4)所示三烯衍生物而言，通常在1～2倍(摩尔)左右、较好在1.05～1.3倍(摩尔)左右范围内。上述反应中通常可以使用惰性有机溶剂，作为这样的惰性有机溶剂，可以列举正己烷、环己烷、正戊烷、正庚烷、苯等烃类溶剂，二乙基醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、茴香醚等醚系溶剂，氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、一氯苯、邻二氯苯等卤系溶剂，乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷三酰胺等非质子传递性极性溶剂等。这些也可以作为含2种以上溶剂的惰性混合溶剂使用。例如，甲苯等苄基位上有氢原子的溶剂，考虑到因反应条件而异也能与卤化剂反应而生成苄基卤，因而较好与诸如乙腈等混合而作为惰性混合溶剂使用。这样的惰性混合溶剂不限于以上举例说明的组合。反应温度通常在-78℃至所用溶剂的沸点范围内，较好在-40～30℃左右范围内。反应结束后，必要时向所得到的反应混合物中添加亚硫酸钠水溶液或硫代硫酸钠水溶液，洗涤，用有机溶剂萃取，然后使有机层浓缩，就可以得到通式(2)所示二卤衍生物。进而，也可以再供给各种色谱法等进行精制，但较好的是将粗生成物原样用于下一步反应。本专利技术的通式(1)所示砜衍生物，可以通过使通式(3)所示砜类与通式(2)所示二卤衍生物在碱存在下反应来获得。作为上述反应中使用的碱，有碱金属醇盐、碱金属氢化物、烷基锂、格氏试剂等，具体地说，可以列举甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠、氢化钾、正丁基锂、溴化甲基镁、氯化甲基镁、溴化乙基镁、氯化乙基镁等。这样的碱的使用量，相对于砜类(3)而言，通常是1～5倍(摩尔)左右。上述反应中通常使用有机溶剂，作为这样的溶剂，可以列举N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、六甲基磷三酰胺等非质子传递性溶剂，正己烷、正庚烷、环己烷、正戊烷、甲苯、二甲苯等烃系溶剂，或二乙基醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、茴香醚等醚系溶剂。而且也可以2种以上溶剂混合使用。反应温度通常在-78℃至所使用本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（２）所示二卤衍生物＊＊＊ （２）式中，Ｘ表示卤素原子，Ｒ↑［２］表示羟基保护基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：高桥寿也，古谷敦史，世古信三，
申请(专利权)人：住友化学工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]