一种布瓦西坦的制备方法及其中间体技术
A method for preparing Buwaxitan and its intermediates
Preparation method and intermediates of the present invention relates to a Buwaxitan, in particular with high optical purity of (R) -4- propyl - two -2- hydrogen furan ketone as raw material to prepare Buwaxitan. Compared with the prior art, the invention of synthetic methods, production equipment requirement is low, and can produce more high chemical purity, high optical purity, Buwaxitan crude higher yield, can greatly reduce the cost of large-scale industrial production Buwaxitan.
【技术实现步骤摘要】
一种布瓦西坦的制备方法及其中间体
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种布瓦西坦的制备方法及其中间体。
技术介绍
布瓦西坦，化学名(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-正丙基-1-吡咯烷基]丁酰胺，是优时比制药公司（UCB）开发的一种抗癫痫药，用于16岁以上癫痫患者部分性癫痫发作的辅助治疗。基于布瓦西坦III期研究结果，UCB已经在2015年1月25日分别向美国食品与药品监督管理局（FDA）提交新药上市申请，向欧洲药品管理局（EMA）提交上市许可申请。据原研公司的临床研究数据，布瓦西坦的抗惊厥能力比癫痫药物领域的第一品牌药物左乙拉西坦还要强10倍，而且对其作用靶点神经突触囊泡蛋白SV2A的亲和力要高得多。布瓦西坦作为左乙拉西坦专利到期后的替代产品，有望成为癫痫药物市场上新的领军者。原研公司化合物专利CN1882535A公开了一种制备布瓦西坦的方法，合成路线如下：上述合成路线的第二步反应必须使用催化氢化，该反应对合成设备的要求太高，不适合企业大规模工业化生产；并且反应结束后生成的两个非対映异构体需要用手性色谱柱进行手性拆分，生产周期长，设备要求高，生产成本太高。...
【技术保护点】
一种式(I)的化合物（R）‑3‑卤甲基‑正已酸：
【技术特征摘要】
1.一种式(I)的化合物（R）-3-卤甲基-正已酸：其中X选自I、Br或Cl，优选为I。2.一种混合物，包含式(I)和式(II)化合物，，其中式(I)和式(II)中X选自I、Br或Cl，优选为I，混合物中式(I)化合物占式(I)和式(II)化合物总重量的90％以上，优选95％以上，更优选98％以上。3.如权利要求1-2任意一项所述化合物或混合物用于制备布瓦西坦中的用途。4.一种制备布瓦西坦的方法，包括下述步骤：（1）使（R）-4-正丙基-二氢呋喃-2-酮与选自三甲基碘硅烷、三甲基氯硅烷和碘化钠、三甲基氯硅烷和碘化钾、氢溴酸或盐酸中的一种的卤化试剂在-10℃-溶剂沸点温度范围内发生开环反应制备（R）-3-卤甲基-正已酸；（2）由（R）-3-卤甲基-正已酸制备（R）-3-卤甲基-正已酰氯；（3）使（R）-3-卤甲基-正已酰氯在强碱存在下在-20℃-20℃温度范围内与（S）-2氨基丁酰胺或其盐反应制备布瓦西坦。5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于步骤（1）溶剂选自二氯甲烷、乙腈、氯仿、甲苯、二甲苯、苯、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁酮、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、环己烷、环戊烷、异辛烷、1,4-二氧六环中的一种或多种。6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于步骤（2）中氯化试剂选自二氯亚砜、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷或甲磺酰氯，优选为二氯亚砜或草酰氯，最优选为二氯亚砜；且步骤（2）使用反应溶剂选自甲苯、二甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氢呋喃、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁酮、1,2-二氯乙烷、乙醚、环己烷、环戊烷、异辛烷、异戊烷、1,4-二氧六环、1,4-二氧六环、二氯亚砜中的一种或多种；且步骤（...
【专利技术属性】
技术研发人员：王锐，武永财，郭礼新，郭晖，
申请(专利权)人：成都国弘医药有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51
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