本发明专利技术涉及一种含有帕立骨化醇的软胶囊药物组合物，该处方的特征在于内容物由帕立骨化醇、无水乙醇、BHT和MCT组成，胶皮由干明胶、甘油、二氧化钛和黄氧化铁组成，内容物中帕立骨化醇与无水乙醇，BHT，MCT的重量比分别为1:600‑800,1:8.5‑15,1:71000‑80000；胶皮中各组分重量比为干明胶：甘油：二氧化钛：黄氧化铁=1:0.3‑0.8:0.005‑0.04：0.001‑0.008，并且所用明胶是A型明胶，且本发明专利技术还公开了该软胶囊的制备方法。本发明专利技术提供的帕立骨化醇软胶囊能快速崩解和溶出，长期贮存中崩解稳定性好，崩解均匀度高，且制备方法简单，适合大规模工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物制剂，具体涉及一种含有帕立骨化醇的软胶囊药物组合物及其制备方法。
技术介绍
帕立骨化醇，又名19-去甲-1,25-(OH)2-维生素D2或19-去甲-1,25-二羟基维生素D2，是一种人工合成的、选择性、第三代生物活性维生素D2类似物，用于预防和治疗V期慢性肾脏疾病患者的继发性甲状旁腺功能亢进症（SHPT）。该药结构虽与骨化三醇相似，但与骨化三醇相比，它能够更快更持久的抑制甲状旁腺激素，对钙、磷及钙磷乘积影响小，因此较少发生持续性高血钙，并且该药在降低主动脉钙化、改善骨质方面的疗效亦优于骨化三醇，能够减少患者病死率、住院频率和住院时间。帕立骨化醇由美国雅培（ABBOT）公司研究开发，1998年4月在美国首次获准上市。目前，该产品上市的剂型有帕立骨化醇注射剂和帕立骨化醇软胶囊，其中软胶囊商品名为Zemplar，于2005年5月26日在美国获准上市。帕立骨化醇溶解性差，属于低溶解度-低渗透性的药物，这类水溶性差的药物在人体胃部的溶出速度是影响其口服后吸收速度的关键步骤之一，由于人体在禁食情况下，T50%胃内滞留（排空）时间为15-20分钟。如果要使药物起效最快、吸收最完全，需要药物在胃排空保守时间（15分钟）内尽可能溶出，并且该15分钟内溶出度越高越好，以利于药物在小肠中的吸收。而众所周知，固体制剂在人体胃部的崩解是药物溶出及被人体吸收的前提，尤其是对于软胶囊制剂，长期贮存中极易出现崩解延迟是导致胶囊剂溶出速率下降甚至不溶的重要原因之一。导致软胶囊发生崩解迟缓的原因很多，如胶皮中明胶老化，胶囊壳含水量增加，胶皮与内容物接触，各组分之间的物质迁移，以及温度，光照等等的影响。因此，对于帕立骨化醇这类药物，尽可能地缩短软胶囊的崩解时间，避免长期贮存中发生崩解延迟问题，对提高药物起效速度是至关重要的。本专利技术申请人购买市售品帕立骨化醇软胶囊Zemplar软胶囊（生产厂家：AbbVieLtd.，批号：6042425）检测其崩解情况，发现平均崩解时间为22分钟，在40℃±2℃、RH75±5％条件下加速试验6个月后平均崩解时间延迟到约32分钟，同样发现其崩解均匀度不佳，且在40℃±2℃、RH75±5％条件下加速试验6个月的15分钟的溶出度也只有18.4％。原研雅培公司申请的专利US2006/0009425A1公开了一种帕立骨化醇的口服剂型，实施例1具体公开了四种处方配比的帕立骨化醇软胶囊，申请人按照处方2制备软胶囊内容物，并按照干明胶（B型明胶）：甘油：二氧化钛：黄氧化铁=1:0.5：0.015:0.005制作胶皮，制得的帕立骨化醇软胶囊0天平均崩解时间为26分钟，在40℃±2℃、RH75±5％条件下加速试验6个月后出现崩解延迟现象，平均崩解时间延迟到约37分钟，崩解均与度较差，且在2.0%SDS的0.1mol/L盐酸溶液（模拟胃液）中测定其在40℃±2℃、RH75±5％条件下加速试验6个月的15分钟的溶出度仅为16.94％。
技术实现思路
为了克服现有技术存在的帕立骨化醇软胶囊崩解时间较长，尤其是长期贮存过程中出现崩解延迟，崩解均匀度较差且溶出度差的问题，本专利技术提供如下技术方案：本专利技术提供一种含有帕立骨化醇的软胶囊药物组合物，内容物由帕立骨化醇、无水乙醇、二丁基羟基甲苯和中链甘油三酸酯组成，胶皮由干明胶、甘油、二氧化钛和黄氧化铁组成，其特征在于内容物中帕立骨化醇与无水乙醇的重量比为1:600-800，帕立骨化醇与二丁基羟基甲苯的重量比在1：8.5-15范围，帕立骨化醇与中链甘油三酸酯的重量比在1:71000-80000范围；胶皮中各组分重量比为干明胶：甘油：二氧化钛：黄氧化铁=1：0.3-0.8：0.005-0.04：0.001-0.008，优选为干明胶：甘油：二氧化钛：黄氧化铁=1：0.45-0.55：0.01-0.02：0.0045-0.0055，最优选为干明胶：甘油：二氧化钛：黄氧化铁=1：0.5：0.015：0.005；且所述明胶是A型明胶，明胶胶囊壳含水量在9％-19％之间。本专利技术进一步提供一种含有帕立骨化醇的软胶囊药物组合物，内容物组成及用量为：帕立骨化醇1μg/粒，二丁基羟基甲苯8.52μg/粒，无水乙醇710μg/粒，中链甘油三酸酯71000μg/粒或帕立骨化醇2μg/粒，二丁基羟基甲苯17.04μg/粒，无水乙醇1420μg/粒，中链甘油三酸酯142000μg/粒。本专利技术进一步提供一种含有帕立骨化醇的软胶囊药物组合物，胶皮组成及用量为：干明胶32000μg/粒，甘油16000μg/粒，二氧化铁480μg/粒，和黄氧化铁160μg/粒或干明胶54100μg/粒，甘油27100μg/粒，二氧化铁810μg/粒，和黄氧化铁270μg/粒。本专利技术所述药物组合物中内容物各组分重量比值优选为帕立骨化醇：二丁基羟基甲苯：无水乙醇：中链甘油三酸酯=1:10-13:690-720:64000-69000，胶皮中各组分重量比值为干明胶：甘油：二氧化钛：黄氧化铁=1:0.3-0.4：0.01-0.02:0.004-0.006，软胶囊的胶囊壳含水量优选为16％-18％之间。本专利技术所述药物组合物中内容物各组分重量比值更优选为帕立骨化醇：二丁基羟基甲苯：无水乙醇：中链甘油三酸酯=1:12.36:710:65000。本专利技术所述胶囊壳含水量更优选为17％。本专利技术所述药物组合物中内容物组成及用量优选为：帕立骨化醇1μg/粒，二丁基羟基甲苯12.36μg/粒，无水乙醇710μg/粒，中链甘油三酸酯65000μg/粒。本专利技术所述药物组合物中胶皮组成及用量为：干明胶32000μg/粒，甘油9600μg/粒，二氧化铁480μg/粒，和黄氧化铁160μg/粒。本专利技术还提供了一种含有帕立骨化醇的软胶囊药物组合物的制备方法：（a）将处方量帕立骨化醇加入到无水乙醇中，搅拌使溶解，等量递加入中链甘油三酸酯并搅拌混合均匀，先升温到50-60度，搅拌1h，再降温到室温，加入处方量的二丁基羟基甲苯，搅拌混合均匀；（b）将二氧化钛、黄氧化铁用部分水经研磨分散均匀，得色素混悬液；另取甘油和部分水，升温到60-70度，依次加入明胶和色素混悬液，用余水将容器粘附物料洗涤并入溶液；控制胶液温度在50-60度，保温2h，第二次升温到60-70度，搅拌并抽真空除气泡，测定胶液粘度，应为8000-30000mPaS，除气泡后的胶液在50-60保温待用；（c）调节胶盒温度、喷体温度、胶皮厚度在0.6-0.9mm，进行软胶囊压制，压制的软胶囊经预干、无水乙醇丸洗，选丸得待包装成品。本专利技术所述胶皮制备过程中纯化水的用量无特别限制，只需保证化胶后胶液粘度在8000-30000mPa·s之间，例如1μg帕立骨化醇加入纯化水20mg-100mg，30mg-80mg，40mg，最终绝大部分纯化水被除去，仅保留少量以满足软胶囊成型。本专利技术所述软胶囊的规格无特别限制，以帕立骨化醇的含量计可以为0.5μg-6μg中的任意规格，如0.5μg、1μg、2μg或6μg。本专利技术所述A型明胶是本领域公知的酸性明胶，A型明胶的等电点为7～9，25℃时10g/L溶液的pH为3.8～6.0,本专利技术A型明胶的制备方法亦是本领域公知的本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种含有帕立骨化醇的软胶囊药物组合物，内容物由帕立骨化醇、无水乙醇、二丁基羟基甲苯和中链甘油三酸酯组成，胶皮由干明胶、甘油、二氧化钛和黄氧化铁组成，其特征在于内容物中帕立骨化醇与无水乙醇的重量比为 1: 600‑800，帕立骨化醇与二丁基羟基甲苯的重量比在1：8.5‑15范围，帕立骨化醇与中链甘油三酸酯的重量比在1:71000‑80000范围；胶皮中各组分重量比为干明胶：甘油：二氧化钛：黄氧化铁=1：0.3‑0.8：0.005‑0.04：0.001‑0.008，优选为干明胶：甘油：二氧化钛：黄氧化铁=1：0.45‑0.55：0.01‑0.02：0.0045‑0.0055，最优选为干明胶：甘油：二氧化钛：黄氧化铁=1：0.5：0.015：0.005；且所述明胶是A型明胶，明胶胶囊壳含水量在9％‑19％之间。
【技术特征摘要】
1.一种含有帕立骨化醇的软胶囊药物组合物，内容物由帕立骨化醇、无水乙醇、二丁基羟基甲苯和中链甘油三酸酯组成，胶皮由干明胶、甘油、二氧化钛和黄氧化铁组成，其特征在于内容物中帕立骨化醇与无水乙醇的重量比为1:600-800，帕立骨化醇与二丁基羟基甲苯的重量比在1：8.5-15范围，帕立骨化醇与中链甘油三酸酯的重量比在1:71000-80000范围；胶皮中各组分重量比为干明胶：甘油：二氧化钛：黄氧化铁=1：0.3-0.8：0.005-0.04：0.001-0.008，优选为干明胶：甘油：二氧化钛：黄氧化铁=1：0.45-0.55：0.01-0.02：0.0045-0.0055，最优选为干明胶：甘油：二氧化钛：黄氧化铁=1：0.5：0.015：0.005；且所述明胶是A型明胶，明胶胶囊壳含水量在9％-19％之间。2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于内容物组成及含量为：帕立骨化醇1μg/粒，二丁基羟基甲苯8.52μg/粒，无水乙醇710μg/粒，中链甘油三酸酯71000μg/粒或帕立骨化醇2μg/粒，二丁基羟基甲苯17.04μg/粒，无水乙醇1420μg/粒，中链甘油三酸酯142000μg/粒。3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于胶皮组成及用量为：干明胶32000μg/粒，甘油16000μg/粒，二氧化铁480μg/粒，和黄氧化铁160μg/粒或干明胶54100μg/粒，甘油27100μg/粒，二氧化铁810μg/粒，和黄氧化铁270μg/粒。4.如权利要求1所述药物组合物，其特征在于内容物各组分的重量比为帕立骨化醇：二丁基羟基甲苯：无水乙醇：中链甘油三酸酯=1:10-13:690-720:64000-6...
【专利技术属性】
技术研发人员：蒋代财，郭礼新，郭晖，
申请(专利权)人：成都国弘医药有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。