生产帕立骨化醇的方法技术

本发明专利技术涉及制备帕立骨化醇的新方法，在这些方法中使用的新的中间体，以及制备新的中间体的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于制备帕立骨化醇的新方法，在这些方法中使用的新的中间体，以 及制备新的中间体的方法。
技术介绍
帕立骨化醇(化学名19_去甲(nor)-la，3β，25_三羟基-9， 10-secoergosta-5(Z)，7(Z)，22(E)-三烯；同义词19_ 去甲-1，25-二羟基维生素 D2， Paracalcin)是一种合成的、生物活性的骨化三醇的维生素D类似物，其侧链(D2)和 A(19-去甲)环进行了修饰。帕立骨化醇通过结合维生素D受体来抑制甲状旁腺激素(PTH) 的分泌(D. M. Robinson, L.J. Scott, Drugs，2005，65 (4)，559-576)，并且它被指示可以预防 和治疗在患有慢性肾病(CKD)患者中的继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)。帕立骨化醇以商品名Zemplar 进行销售，它是一种无菌的、透明、无色的水溶 液，用于静脉注射(每毫升含有2微克(2yg)或5yg帕立骨化醇作为活性成分)或含 lyg,2yg^4yg帕立骨化醇的用于口服的软明胶胶囊。帕立骨化醇的分子式为C27H44O3，相应的分子量为416. 65。其为一种白色、晶体粉末，并且具有下列结构式权利要求1.制备下式 19-去甲-Ia，3 β，25-三羟基-9，10-secoergosta_5(Z)，7(Ζ)，22(Ε)-三 烯(帕立骨化醇)的方法2.根据权利要求1的方法，其中在式ΙΜ-Α4的化合物中，R2表示叔丁基二甲基甲硅烷 基(TBS基团)。3.根据权利要求1的方法，其中式ΙΜ-Α4的化合物为式IM-A^的化合物4.根据权利要求1的方法，包括下述步骤(a)使下式的化合物5.根据权利要求1的方法，包括在步骤(a)之后的下述步骤(b)将权利要求4的步骤(a)中定义的式IM-A5的化合物与下式的化合物反应6.根据权利要求1的方法，包括在步骤(e)之后的下述步骤(f)用C1-C4-酸使式IM-B9的化合物经历溶剂分解，以获得下式的化合物的混合物7.根据权利要求4-6中任一项的方法，其中R1为甲基并且&为甲硅烷基。8.根据权利要求7的方法，其中9.根据权利要求7的方法，其中如权利要求1中定义的式IM-A4的化合物通过下述方 法获得适当的话在溶剂中，将其中R1为C1-C4烷基的下式的化合物与甲硅烷基化剂反应10.根据权利要求9的方法，其中TBSCl用作甲硅烷基化剂。11.根据权利要求10的方法，其中在式IM-A3的化合物中，札为甲基(式IM-A3a的化 合物)。12.根据权利要求4的方法，其中在步骤(a)中，使如权利要求3定义的式IM-A^的化 合物经历臭氧分解，以获得式IM-Ak的化合物13.根据权利要求4的方法，其中在步骤(a)中，臭氧分解在选自二氯甲烷、C1-C4醇或 其混合物的溶剂中进行。14.根据权利要求13的方法，其中将所述二氯甲烷用作溶剂。15.根据权利要求4的方法，其中在步骤(a)中，将吡啶用作碱。16.根据权利要求4的方法，其中在步骤(a)中，将二甲基硫醚或三苯基膦用作还原剂。17.根据权利要求4的方法，其中在步骤(b)中，使式IM-Ak的化合物与还原剂反应， 以获得式IM-B6a的化合物18.根据权利要求4的方法，其中在步骤(b)，将硼氢化钠用作还原剂，并且其中所述还 原在作为溶剂的乙醇中进行。19.根据权利要求4的方法，其中可替换地在步骤(a)中，臭氧分解的反应混合物用硼 氢化钠处理，以直接获得权利要求17定义的式IM-B6a的化合物。20.根据权利要求4的方法，其中在步骤(c)中，伯醇羟基被酰基保护。21.根据权利要求20的方法，其中伯醇羟基被乙酰基或苯甲酰基保护。22.根据权利要求21的方法，其中将乙酰氯或苯甲酰氯用作羟基保护试剂，并且其中 酰化在温度范围从_5°C到室温，并在吡啶作为碱的存在下在作为溶剂的二氯甲烷中进行。23.根据权利要求4的方法，其中在步骤(d)中，甲磺酸酐或对甲苯磺酸酐与式IM-B7 的化合物反应，用于将仲醇羟基转化为相应的磺酸酯。24.根据权利要求23的方法，其中使用甲磺酸酐。25.根据权利要求4的方法，其中在步骤(d)中，溶剂为二氯甲烷或THF。26.根据权利要求4的方法，其中在步骤(d)中，芳香叔胺为吡啶。27.根据权利要求4的方法，其中在步骤(e)中，通过使用氢化铝锂作为还原剂，还原在 作为溶剂的醚中进行，并且其中如果还原后还存在伯醇羟基，则对其进行另外地脱保护，以 获得式IM-B9的化合物。28.根据权利要求27的方法，其中在步骤(e)中，溶剂为乙醚。29.根据权利要求4的方法，其中在步骤(e)中，在式IM-B8的化合物中的伯醇羟基通 过酰基保护，所述酰基在磺酸酯基团的还原过程中同时被裂解。30.根据权利要求四的方法，其中酰基为乙酰基或苯甲酰基。31.根据权利要求4的方法，其中在步骤(f)中，氧化剂选自NCS/DMS、戴斯-马丁氧化 剂或DMSO/草酰氯。32.根据权利要求31的方法，其中将DMSO和草酰氯用作氧化剂。33.根据权利要求32的方法，其中将式IM-B9的化合物加入到DMSO和草酰氯在溶剂中 的混合物中，并在芳香叔胺作为碱的存在下，在温度范围-80°C到-50°C下进行，然后加入 烷基叔胺作为碱。34.根据权利要求33的方法，其中在加入IM-B9后加入烷基叔胺作为碱。35.根据权利要求34的方法，其中叔胺为三乙胺。36.根据权利要求33的方法，其中芳香叔胺为吡啶。37.根据权利要求33的方法，其中溶剂为二氯甲烷。38.根据权利要求4的方法，其中在步骤(g)中，式IM-ClO的化合物与下式的化合物反应39.根据权利要求38的方法，其中在温度范围从0°C到室温在乙醚作为溶剂中，首先通 过使用MeLi将式IM-WR5的化合物去质子化，然后进行与式IM-ClO的化合物反应。40.根据权利要求39的方法，其中在温度从_25°C到_15°C，去质子化的IM-WR5与式 IM-ClO的化合物反应。41.根据权利要求39的方法，其中在与IM-ClO反应之前，另外向去质子化的IM-WR5混 合物中加入C2-C4羧酸C1-C2酯。42.根据权利要求41的方法，其中加入乙酸乙酯。43.根据权利要求4的方法，其中在步骤⑴中，溶剂分解用乙酸进行，并且其中用于溶 剂分解的所使用乙酸的量的范围从每克IM-A9大约5mL到大约20mL。44.根据权利要求4的方法，其中在步骤(j)中，I 2、R7= I 8和R12的裂解在一锅法中进行。45.根据权利要求4的方法，其中在步骤(j)中，在式IM-AlO(I/II)的化合物的混合物 中，R2表示甲硅烷基，R12表示酰基，和R7表示氢或甲硅烷基，并且其中脱保护通过脱甲硅基 反应和皂化反应，适当的话作为一锅法进行。46.根据权利要求45的方法，其中&表示TBS基团，R7表示氢或TES基团，并且R12表示乙酰基。47.根据权利要求46的方法，其中TBS基团和TES基团通过在室温下在THF中用TBAF 处理被裂解。48.根据权利要求46的方法，其中乙酰基用氢氧化钠在甲醇、乙醇或由甲醇或乙醇以 及THF组成的混合物作为溶剂中进行裂解。49.根据权利要求5的方法，其中在步骤(b)中，式IM-A5本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．制备下式１９－去甲－１α，３β，２５－三羟基－９，１０－ｓｅｃｏｅｒｇｏｓｔａ－５（Ｚ），７（Ｚ），２２（Ｅ）－三烯（帕立骨化醇）的方法帕立骨化醇，其中维生素Ｄ２用作原材料，并且其中下式的化合物用作中间体，其中Ｒ１表示Ｃ１－Ｃ４烷基，并且Ｒ２表示羟基保护基团。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：T·巴德，
申请(专利权)人：AZAD药物成分股份公司，
类型：发明
国别省市：CH