一种稳定的帕立骨化醇药物组合物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种具有高稳定性的帕立骨化醇药物组合物及其制备方法，它包含活性成分帕立骨化醇的环糊精包合物及药学上可接受的其他载体，采用冷冻干燥的干法制粒工艺，严格控制制备过程中的温度和湿度制备而成。本发明专利技术通过将帕立骨化醇用环糊精包合，同时采用了冷冻干燥和干法制粒的制备工艺，大大克服了主药帕立骨化醇极易吸湿、稳定性极差、无法制备成口服制剂的缺点，同时不影响崩解，也不影响主药成分的溶出。且本品不是包衣片，避免了常规包衣片溶出较慢的缺点。

【技术实现步骤摘要】
一种稳定的帕立骨化醇药物组合物及其制备方法
本专利技术属于药物制剂
，具体地说涉及一种可用于口服的帕立骨化醇药物组合物及其制备方法。
技术介绍
帕立骨化醇（Limaprost）化学名称为：(1R,3R)-5-{2-[(1R,3aS,4E,7aR)-1-[(2R,3E,5S)-6-hydroxy-5,6-dimethylhept-3-en-2-yl]-7a-methyl-octahydro-1H-inden-4-ylidene]ethylidene}cyclohexane-1,3-diol，结构式如式一下所示：式一其主要治疗继发性甲状旁腺功能亢进。继发性甲状旁腺功能亢进特征是甲状旁腺激素（PTH）升高，伴有活性维生素D水平不足。体内维生素D的来源是皮肤合成以及膳食摄取。维生素D需要在肝脏和肾脏先后经历2种羟基化反应来结合进而来激活维生素D受体（VDR）。内源性的VDR激活剂骨化三醇[1,25(OH)2D3]是一种激素，它结合甲状旁腺、小肠、肾脏和骨骼内存在的VDRs来维持甲状旁腺的功能和体内钙磷的动态平衡；也可以结合很多其它组织里发现的VDRs，包括前列腺、内皮细胞和免疫细胞。VDR的活化对于正常骨骼的形成和维持至关重要。在肾病组织中，维生素D的活化减少，导致PTH水平升高，进而造成继发性的甲状旁腺功能亢进，以及钙磷动态平衡失调。1,25(OH)2D3水平下降及其导致的PTH水平上升常常发生在血清钙磷离子表现异常之前，可以影响骨骼代谢并导致肾性骨病。帕立骨化醇是一种具有生物活性的合成型骨化三醇的维生素D类似物，化学修饰发生在侧链（D2）A环（19-去亚甲基）。临床前研究和体外实验表明帕立骨化醇的生物学活性是通过与VDR结合来介导的，并进一步导致维生素反应性细胞内通路的选择性激活。维生素D和帕立骨化醇已被证明可以通过抑制PTH的合成和分泌来减少甲状旁腺激素水平。帕立骨化醇为白色粉末，在水中不溶，在多数极性溶剂中可溶，如：乙醚，甲醇，乙醇等。具有引湿性。化学性质非常不稳定，对pH、氧气较为敏感。目前帕立骨化醇只有软胶囊和注射液两种，主药通过溶解于有机溶剂制得注射剂型，主药通过溶解于中链油，并加入乙醇和抗氧剂丁羟甲苯并封装于软胶囊壳中形成的制剂，使药物与空气隔绝起到了稳定作用；但软胶囊存在生产工艺复杂，囊壳在储存过程中易软化泄漏等缺点；注射剂给药病人的顺应性差，需要医生给药，一旦发生不良反应，后果严重；同时加入的有机溶剂会带来血管刺激性等副作用。目前国内还没有关于帕立骨化醇口服固体剂型的任何报道。由于帕立骨化醇本身的极其不稳定的性质及其吸湿性，因此，采用常规的方法无法制得口服制剂。为了能够提高帕立骨化醇的理化稳定性以及溶解性，本专利技术人通过潜心的研究，对制剂的处方组成进行了大量的筛选，采用环糊精包合和冷冻干燥联合的制备工艺，严格控制每一步制备过程的温度和湿度条件，制备得到了具有高稳定性、可以口服的帕立骨化醇组合物制剂。本专利技术人发现帕立骨化醇由于其特殊的化学结构，能够与环糊精包合物形成稳定的复合物，类似于形成了分子胶囊，药物分子被分离或分散于低聚糖骨架中，这种特殊的结构大大增加了帕立骨化醇的溶解性和理化稳定性，从而增强了药物制剂的稳定性，免受光，氧，热以及某些因素的影响而得到保护，使药物效力和保存期延长。。由于药物分子与环糊精上的羟基相互作用以及药物在包合物中的结晶度减少，而使药物的溶解度和溶出速率增加。掩盖药物的不良臭味和降低刺激性，提高了生物利用度。改善了药物剂型，提高了在制剂过程中或在投药部位中稳定性。冷冻干燥技术是把含有大量水分的物质预先冻结成固体，然后在真空条件下适当加热使水蒸气直接从固体中升华出来，而物质本身留在冻结时的冰架子中，因此干燥后的产品体积几乎不变。整个干燥是在较低的温度下进行的。冷冻干燥的优点主要有：低温冷冻干燥对许多热敏性物质特别适用，如蛋白质、微生物等不会发生变性或失活；低温冷冻干燥时，产品挥发性成份损失小；低温冷冻干燥过程中，可以有效抑制微生物的生长和酶的作用；低温冷冻干燥基本保证了产品的原有的结构，不会发生浓缩现象；干燥后的产品疏松多孔呈海绵状，加水后溶解，可迅速恢复原来的形状；真空干燥时基本不含氧气，因此一些易氧化的物质得到保护；低温冷冻干燥可排除95%以上的水份，干燥后的产品能长期保存不变质。由于帕立骨化醇的特殊性质，本专利技术人发现将冷冻技术用于制剂的制备工艺，可以解决帕立骨化醇极易吸湿、无法采用常规的方法制备口服制剂的缺陷，同时，通过冷冻干燥工艺与分子胶囊性复合物的形式，在增加药物制剂终产品稳定性的同时，更能够保证本专利技术中的帕立骨化醇这种极微量制剂由于含量均匀度差异导致的药效差异大，无法制备成口服制剂的缺陷。此方法适用于微量制剂的工业化大生产，满足了临床患者的需求，为广大的患者带来了方便和福音。
技术实现思路
本专利技术的目的主要是提供了一种具有高稳定性的帕立骨化醇片及其制备方法，通过处方和工艺来改善此类药物对氧气、湿气的极不稳定性，使制得的片剂产品质量稳定，同时具有较高的溶出度，在胃液中迅速溶解，快速起效。为实现上述专利技术目的，本专利技术采用了如下技术方案：一种稳定的帕立骨化醇药物组合物及其制备方法，其特征在于该药物组合物中含有按重量百分比计为0.007%～0.5%的帕立骨化醇环糊精包合物，其中主药帕立骨化醇与环糊精的比例按重量份计为2:1～200:1。其中，环糊精选自α-CD、β-CD、γ-CD、羟丙基-α-CD，羟丙基-β-CD，羟丙基-γ-CD，羧甲基-β-CD，二甲基-β-CD，叔丁基醚-β-CD中的一种或几种。该药物组合物中还含有重量百分比0.5%～10%的稳定剂，其中，稳定化剂选自右旋糖酐、甘露醇、蔗糖、海藻糖、乳糖中的一种或几种。该药物组合物中还含有重量百分比5%～30%的粘合剂，5%～25%的崩解剂，40%～85%的填充剂，0.3～2%的润滑剂。其中，粘合剂选自聚维酮、羟丙甲纤维素、果胶、黄芪胶、黄原胶、阿拉伯胶、瓜尔胶、糊精、羧甲基纤维素钠、淀粉浆中的一种或几种；崩解剂选自低取代羟丙纤维素、淀粉、聚维酮、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮中的一种或几种；润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、滑石粉、微粉硅胶中的一种。其中，填充剂为甘露醇、乳糖、山梨醇、葡萄糖、麦芽糖、甘氨酸、可溶性糊精中的一种或一种以上的混合物。制备帕立骨化醇药物组合物的方法，其特征在于包括如下步骤：a、按处方量称取各原辅料；b、将环糊精溶解在纯化水中，按照处方比例缓慢加入帕立骨化醇原料，搅拌制得均一溶液；c、称取处方量的稳定化剂，用少量的水溶解，缓慢加入到步骤b中制得的均一溶液中，混合均匀后冷冻干燥，制得冻干混合物Ⅰ；c、将冻干混合物Ⅰ粉碎或超微粉碎，过100目筛，按处方比例加入粘合剂、崩解剂、填充剂，混合5分钟以上，再加入处方量一半的润滑剂，混合1分钟以上，得混合物Ⅱ；d、将混合物Ⅱ置干法制粒机内制粒，将剩余的润滑剂加入颗粒中，混合1分钟以上，得混合物Ⅲ，置真空干燥机内干燥；e、将干燥后的混合物Ⅲ采用压片机通过粉末直压进行压片，置真空干燥机内干燥；f、将制得的片剂进行铝塑包装，再与药用干燥剂一同包入铝塑复合袋。其中，冷冻干燥的条件为：预冻温度范围-10℃～-40℃；抽真空的参数本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种稳定的帕立骨化醇药物组合物及其制备方法，其特征在于该药物组合物中含有按重量百分比计为0.007%～0.5%的帕立骨化醇环糊精包合物，其中主药帕立骨化醇与环糊精的比例按重量份计为2:1～200:1。

【技术特征摘要】
1.一种稳定的帕立骨化醇片，其组成为：帕立骨化醇0.002g羟丙基-α-CD包合物0.168g海藻糖2.5g淀粉浆7.00g聚维酮4.50g乳糖70.23g滑石粉0.60g制备方法：a、称取0.168g的羟丙基-α-CD环糊精溶解于纯水，称取0.002g的帕立骨化醇加入环糊精溶解中，搅拌至溶液澄清透明，形成帕立骨化醇环糊精包合物；b、称取2.5g的海藻糖溶解于上述包合物，冷冻干燥，预冻温度为-40℃，85Pa、-20℃下抽真空，100Pa、20℃下干燥制得冻干混合物Ⅰ；c、将冻干混合物Ⅰ粉碎，过100目筛，按处方比例加入7.00g的淀粉浆、4.50g聚维酮、70.23g乳糖，混合5分钟以上，再加入0.30g的滑石粉，混合1分钟以上，得混合物Ⅱ；d、将混合物Ⅱ置干法制粒机内制粒，将剩余的滑石粉加入颗粒中，混合1分钟以上，得混合物Ⅲ，置真空干燥机内干燥；e、将干燥后的混合物Ⅲ采用压片机压片，置真空干燥机内干燥；f、将制得的片剂进行铝塑包装，再与药用干燥剂一同包入铝塑复合袋。2.一种稳定的帕立骨化醇片，其组成为：帕立骨化醇0.002g羟丙基-γ-CD包合物0.004g右旋糖酐1.40g果胶4.50g羧甲基淀粉钠8.00g麦芽糖70.10g硬脂酸镁1.00g制备方法：a、称取0.004g羟丙基-γ-CD环糊精溶解于纯水，称取0.002g帕立骨化醇加入环糊精溶解中，搅拌至溶液澄清透明，形成帕立骨化醇环糊精包合物；b、称取1.40g的右旋糖酐溶解于上述包合物溶液，冷冻干燥，预冻温度为-30℃，75Pa、-20℃下抽真空，90Pa、20℃下干燥制得冻干混合物Ⅰ；c、将冻干混合物Ⅰ粉碎，过100目筛，按处方比例加入4.50g果胶、8.00g羧甲基淀粉钠、70.10g麦芽糖，混合5分钟以上，再加入0.50g的硬脂酸镁，混合1分钟以上，得混合物Ⅱ；d、将混合物Ⅱ置干法制粒机内制粒，将剩余的硬脂酸镁加入颗粒中，混合1分钟以上，得混合物Ⅲ，置真空干燥机内干燥；e、将干燥后的混合物Ⅲ采用压片机压片，置真空干燥机内干燥；f、将制得的片剂进行铝塑包装，再与药用干燥剂一同包入铝塑复合袋。3.一种稳定的帕立骨化醇片，其组成为：帕立骨化醇0.002g羟丙基-α-CD包合物0.248g甘露醇1.00g羟丙甲基纤维素10.00g低取代羟丙纤维素10.00g山梨醇63.25g微粉硅胶0.50g制备方法：a、称取0.248g羟丙基-α-CD环糊精溶解于纯水，称取0.002g帕立骨化醇加入环糊精溶解中，搅拌至溶液澄清透明，形成帕立骨化醇环糊精包合物；b、称取1.00g的甘露醇溶解于上述包合物溶液，冷冻干燥，预冻温度为-30℃，75Pa、...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙沣，陆潇筠，卢迪，肖萱，张伟强，周丽莹，
申请(专利权)人：北京泰德制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11