【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及rho相关蛋白激酶抑制剂、包含其的药物组合物、其制备方法及其用于预防或治疗rho相关蛋白激酶(rock)介导的疾病的用途。
技术介绍
1、rho相关蛋白激酶(rock)为agc激酶家族的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其包括两种亚型，rock1和rock2。rock1和rock2在特定组织中被差异性地表达和调节。例如rock1以相对高的水平普遍表达，而rock2在心脏、脑和骨骼肌中优先表达。rock是第一个被发现的rho蛋白下游效应因子，其通过磷酸化下游的效应蛋白(mlc、lin-11、isl-1、limk、erm、marcks、crmp-2等)来实现其生物学功能。研究表明多种疾病(如肺纤维化、心脑血管疾病、神经系统疾病和癌症等)与rock介导的通路有关，因此在药物研发中，rock被认为是一类重要的靶点。
2、然而，目前仅有法舒地尔(fasudil)作为rock抑制剂在日本被批准用于治疗脑血管痉挛和缺血。虽然目前还有多种小分子rock抑制剂报道，但大多为局部眼科用药，目前没有适用于全身系统给药的小分子rock抑制剂。
技术实现思路
1、本专利技术提供用作rock(优选rock2)抑制剂的化合物，其具有对rock(优选rock2)的优异的抑制活性、良好的选择性(相对于rock1，对rock2具有更高的选择性)、更好的物理化学性质(例如溶解度、物理和/或化学稳定性)、改善的药物代谢动力学性质(例如改善的生物利用度、合适的半衰期和作用持续时间)、改善的安全性(较低的毒性
2、本专利技术的一个方面提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、n-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物具有式(i)的结构：
3、
4、其中：
5、x和y各自独立地选自直接键、c(＝o)、o、s(＝o)i和nr；
6、r选自h、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、饱和或部分不饱和的c3-10环烃基、饱和或部分不饱和的3-10元杂环基、c6-10芳基、5-14元杂芳基和c6-12芳烷基，所述环烃基和杂环基中至多2个环成员为c(＝o)；
7、环a和环b各自独立地选自饱和或部分不饱和的c3-10烃环、饱和或部分不饱和的3-10元杂环、c6-10芳环和5-14元杂芳环，所述烃环和杂环中至多2个环成员为c(＝o)，条件是当环b为含有氮原子的杂环时，环b不通过所述氮原子与x连接；
8、环c选自饱和或部分不饱和的c3-10烃环、饱和或部分不饱和的3-10元杂环、c6-10芳环和5-14元杂芳环，所述烃环和杂环中至多2个环成员为c(＝o)；
9、环d不存在或者选自饱和或部分不饱和的c3-10烃环、饱和或部分不饱和的3-10元杂环、c6-10芳环和5-14元杂芳环，所述烃环和杂环中至多2个环成员为c(＝o)；
10、环e选自
11、环f选自饱和或部分不饱和的c3-10烃环、饱和或部分不饱和的3-10元杂环、c6-10芳环和5-14元杂芳环，所述烃环和杂环中至多2个环成员为c(＝o)；
12、r1选自h、-nh2、c1-6烷基、c6-10芳基、5-14元杂芳基、n-甲基四氢吡咯基、n-甲基哌啶基、乙酰基、-c(＝o)-(c1-6亚烷基)n-cf3、-c(＝o)-(c1-6亚烷基)n-cn、-c(＝o)-(饱和或部分不饱和的c3-10环烃基)、-nhc(＝o)-(饱和或部分不饱和的c3-10环烃基)、-c(＝o)-(饱和或部分不饱和的3-10元杂环基)、-c(＝o)-c1-6亚烷基-(饱和或部分不饱和的3-10元杂环基)、-c(＝o)-(5-14元杂芳基)、-c(＝o)-c1-6亚烷基-nh(c1-6烷基)、-c(＝o)-c1-6亚烷基-n(c1-6烷基)2、n-甲基哌嗪取代的乙酰基、-s(＝o)2r1a、-p(＝o)r1ar1b、
13、条件是，当r1和r10中一个为c1-6烷基且另一个为h或c3-10环烃基时，x和y中至少一个为直接键且环c不是5元杂芳环；当r1和r10中一个为h且另一个为时，环c不是5元杂芳环；当r1和r10均为h时，环a包含至少1个氮原子且不为5或6元环；当r1和r10中一个为h且另一个为时，环c不是5元杂芳环；并且当r1和r10中一个为h且另一个为h或乙酰基时，环d不存在；
14、r1a和r1b各自独立地选自h、卤素、氨基、氰基、硝基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烃基、3-10元杂环基、c6-10芳基、5-14元杂芳基、c6-12芳烷基、-c(＝o)r5、-oc(＝o)r5、-c(＝o)or5、-or5、-sr5、-s(＝o)r5、-s(＝o)2r5、-s(＝o)2nr5r6、-nr5r6、-c(＝o)nr5r6、-nr5-c(＝o)r6、-nr5-c(＝o)or6、-nr5-s(＝o)2-r6、-nr5-c(＝o)-nr5r6、-c1-6亚烷基-nr5r6、-c1-6亚烷基-or5和-o-c1-6亚烷基-nr5r6，条件是当r1a与r1b之一为正丙基时，另一个不为h；或者r1a和r1b连同其所连接的原子共同构成3-12元杂环或杂芳环；
15、r2、r3、r4、r7、r8、r9和r10在每次出现时各自独立地选自h、卤素、氨基、氰基、硝基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烃基、3-10元杂环基、c6-10芳基、5-14元杂芳基、c6-12芳烷基、-c(＝o)r5、-oc(＝o)r5、-c(＝o)or5、-or5、-sr5、-s(＝o)r5、-s(＝o)2r5、-s(＝o)2nr5r6、-nr5r6、-c(＝o)nr5r6、-nr5-c(＝o)r6、-nr5-c(＝o)or6、-nr5-s(＝o)2-r6、-nr5-c(＝o)-nr5r6、-c1-6亚烷基-nr5r6、-c1-6亚烷基-o(p＝o)(oh)2和-o-c1-6亚烷基-nr5r6；
16、上述烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烃基、烃环、杂环基、杂环、芳基、芳环、杂芳基、杂芳环和芳烷基在每次出现时各自任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氧代、氨基、氰基、硝基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6环烃基、3-10元杂环基、c6-10芳基、5-14元杂芳基、c6-12芳烷基、＝n-or5、-c(＝nh)nh2、-c(＝o)r5、-oc(＝o)r5、-c(＝o)or5、-or5、-sr5、-s(＝o)r5、-s(＝o)2r5、-s(＝o)2nr5r6、-nr5r6、-c(＝o)nr5r6、-nr5-c(＝o)r6、-nr5-c(＝o)or6、-nr5-s(＝o)2-r6、-nr5-c(＝o)-nr5r6、-c1-6亚烷基-nr5r6和-o-c1-6亚烷基-nr5r6，所述烷基、环烃基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基进一步任选地被一个本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中所述化合物具有式(VI)或(VI’)的结构：
2.药物组合物，其包含预防或治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，以及药学上可接受的载体。
3.权利要求2的药物组合物，其中所述药物组合物为固体制剂、半固体制剂、液体制剂或气态制剂。
4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或者权利要求2或3的药物组合物在制备用作Rho相关蛋白激酶(ROCK)抑制剂的药物中的用途。
5.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或者权利要求2或3的药物组合物在制备用作选择性ROCK2抑制剂的药物中的用途。
6.权利要求4或5的用途，其中所述药物用于预防或治疗选自下列的疾病：自身免疫性疾病；心血管病症；炎症；中枢神经系统病症；动脉血栓性病症；纤维化病症；瘤性疾病；代谢综合征；胰岛素抗性；高胰岛素血症；2型糖尿病；葡萄糖耐受不良；骨质疏松症；眼部病症。
7.权利要求4或5的用途，其中所述药物用于预防或治疗选自下列的疾病：狼疮肾炎、动脉粥样硬
8.权利要求4或5的用途，其中所述药物用于预防或治疗选自下列的疾病：狼疮、血管纤维瘤、自身免疫性肾炎、异体排异、过敏性炎症、炎症性肠病和软组织肉瘤。
...【技术特征摘要】
1.化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中所述化合物具有式(vi)或(vi’)的结构：
2.药物组合物，其包含预防或治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，以及药学上可接受的载体。
3.权利要求2的药物组合物，其中所述药物组合物为固体制剂、半固体制剂、液体制剂或气态制剂。
4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或者权利要求2或3的药物组合物在制备用作rho相关蛋白激酶(rock)抑制剂的药物中的用途。
5.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或者权利要求2或3的药物组合物在制备用作选择性rock2抑制剂的药物中的用途。
6.权利要求4或5的用途，其中所述药物用于预防或治疗选自下列的疾病：自身免疫性疾病...
【专利技术属性】
技术研发人员：赵焰平，王红军，李功，姜媛媛，李想，刘彬，仲伟婷，刘凯，李发洁，周丽莹，刘亚男，
申请(专利权)人：北京泰德制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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