【技术实现步骤摘要】
专利
本专利技术涉及血管紧张素ii 2型(at2)受体抑制剂、包含其的药物组合物及其用于预防或治疗at2受体介导的病症或与其相关的症状的用途。
技术介绍
0、专利技术背景
1、已知有两种血管紧张素ii(a-ii)受体亚型，即at1和at2亚型。在大鼠脑中，a-ii受体主要是at2亚型。at2特异性抑制剂在治疗各种脑血管、认知和中枢神经系统(cns)疾病中是有价值的。此外，在神经元肿瘤细胞和转化的人神经细胞中发现at2受体。
2、at2受体还涉及神经元组织的分化和再生以及骨质的维持。
3、有研究将at2受体拮抗与疼痛、特别是炎症性疼痛和神经病变性疼痛的治疗相关联，所述疼痛是难以治疗或减轻的两种类型的疼痛。神经传导速度受损也与神经损伤相关且已牵涉于外周神经病变、腕管综合征、尺骨神经病变、吉兰-巴雷综合征、面肩胛肱骨肌肉萎缩和椎间盘突出中。神经传导速度受损可导致反射反应削弱和外周感觉改变，如感觉异常以及在一些情况下疼痛。已经表明at2受体抑制剂能够恢复神经传导速度。
4、细胞增殖和血管生成是正常组织中的重要生物功能。然而，细胞增殖和血管生成不受控制可导致肿瘤和其它增生性病症。已经表明at2受体抑制剂具有抗增生活性。
5、骨质疏松是年长群体中的一个显著问题，尤其是在绝经后女性中。用于骨质疏松的当前疗法依赖钙补充。然而，对骨形成和骨再吸收的控制是复杂的。已经表明at2受体抑制剂能够增加骨质。
6、at2受体还具有调节神经元外生长以及at2受体抑制剂对降低神经元外
7、at2受体还存在于哺乳动物的雌性生殖器官中，包括子宫和卵巢。已经报道了血管紧张素ii在导致排卵的过程中的作用。
技术实现思路
0、专利技术概述
1、本专利技术提供用作at2受体抑制剂的化合物，其具有对at2受体的优异的抑制活性、更好的物理化学性质(例如溶解度、物理和/或化学稳定性)、改善的药物代谢动力学性质(例如改善的生物利用度、合适的半衰期和作用持续时间)、改善的安全性(较低的毒性和/或较少的副作用、较宽的治疗窗)等更优异的性质。更特别地，相对于at1受体，本专利技术的化合物对at2受体具有选择性抑制活性。
2、本专利技术的一个方面提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、n-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物具有式(i)或式(i’)的结构：
3、
4、其中：
5、以符号“*”标记的位置处的环c原子与以符号“#”或“##”标记的位置处的环c原子通过u基团连接；
6、u选自：单键；nr10；c1-3亚烷基，其中的1或2个ch2任选地被独立地选自o、s和nr10的基团代替；以及c2-3亚烯基，其中形成c＝c双键的任一ch任选地被n代替；
7、x3为cr10或n；
8、r为：
9、(1)
10、其中
11、1)r1a、r1b与它们所连接的x1一起形成饱和或部分不饱和的c3-10环烃基、饱和或部分不饱和的3-10元杂环基、c6-10芳基或5-14元杂芳基；并且
12、x4为直接的键；
13、或者
14、2)r1a选自：c1-8烷基、c2-8烯基、c2-8炔基，其中所述c1-8烷基、c2-8烯基和c2-8炔基中的任一ch2任选地被o或s代替；饱和或部分不饱和的c3-10环烃基；饱和或部分不饱和的3-10元杂环基；c6-10芳基；5-14元杂芳基；-c1-6亚烷基-饱和或部分不饱和的c3-10环烃基；-c1-6亚烷基-饱和或部分不饱和的3-10元杂环基；-c1-6亚烷基-c6-10芳基；以及-c1-6亚烷基-(5-14元杂芳基)；
15、r1b不存在或者选自：h和r1a；
16、x1不存在或为cr10或n；
17、或者
18、r1b与x1一起形成饱和或部分不饱和的二价c3-10环烃基或者饱和或部分不饱和的二价3-10元杂环基；
19、x4选自：直接的键；c(＝o)；s(＝o)y；o；s；nr10；以及-o-c(＝o)-、-s-c(＝o)-、-o-s(＝o)y-、-nr10-c(＝o)-和-nr10-s(＝o)y-，其中o、s、nr10与x1连接；优选为直接的键、c(＝o)、s(＝o)y、-o-c(＝o)-、-o-s(＝o)y-、-nr10-c(＝o)-或-nr10-s(＝o)y-；
20、条件是：当x4为直接的键时，x1为cr10或n；
21、或者
22、3)r1a和r1b各自独立地为c3-10环烃基、3-10元杂环基、c6-10芳基或5-14元杂芳基，并且r1a上的可用环原子与r1b上的可用环原子通过y基团连接，从而r1a和r1b与它们所连接的x1一起形成任选取代的包含3个或更多个环的饱和或部分不饱和稠环体系；
23、x1为cr10或n；
24、x4选自：c(＝o)；s(＝o)y；o；s；nr10；以及-o-c(＝o)-、-s-c(＝o)-、-o-s(＝o)y-、-nr10-c(＝o)-和-nr10-s(＝o)y-，其中o、s、nr10与x1连接；优选为c(＝o)或s(＝o)y；并且
25、y选自：单键；nr10；c1-3亚烷基，其中的1或2个ch2任选地被独立地选自o、s和nr10的基团代替；以及c2-3亚烯基，其中形成c＝c双键的任一ch任选地被n代替；
26、或者
27、(2)
28、其中
29、x6选自：o；s；nr10；以及-c(＝o)-nr10-和-s(＝o)y-nr10-，其中c(＝o)与s(＝o)y与r9连接；
30、r9选自：h、c1-8烷基、c2-8烯基、c2-8炔基、c3-10环烃基、3-10元杂环基、c6-10芳基、5-14元杂芳基和c6-12芳烷基；
31、r’为：
32、
33、其中
34、(1)r2a、r2b与它们所连接的x2一起形成饱和或部分不饱和c3-10环烃基、饱和或部分不饱和3-10元杂环基、c6-10芳基或5-14元杂芳基；并且
35、x5为直接的键；
36、或者
37、(2)r2a选自：c1-8烷基、c2-8烯基、c2-8炔基，其中所述c1-8烷基、c2-8烯基和c2-8炔基中的任一ch2任选地被o或s代替；饱和或部分不饱和的c3-10环烃基；饱和或部分不饱和的3-10元杂环基；c6-10芳基；5-14元杂芳基；-c1-6亚烷基-饱和或部分不饱和的c3-10环烃基；-c1-6亚烷基-饱和或部分不饱和的3-10元杂环基；-c1-6亚烷基-c6-10芳基；以及-c1-6亚烷基-(5-14元杂芳基本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中所述化合物具有式(IV)的结构：
2.权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中：
3.权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中U为亚甲基或亚乙基。
4.权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中R3为-COOH。
5.权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中R10在每次出现时独立地为：H、C1-4烷基、OH或SH。
6.权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中R11和R12在每次出现时各自独立地选自H和C1-4烷基。
7.权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中R13在每次出现时独立地选自：F、Cl、Br、I、氨基、氰基、硝基；任选地被1、2、3或更多个独立地选自卤素的取代基取代的C1-4烷基；C5-7环烃基；各自任选地被1、2、3或更多个独立地选自卤素、OH、氨基、氰基和C1-4烷基的取代基取代的苯基、5-6元杂芳基和9-10元杂芳基；其中R11为任选地
8.权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中R13在每次出现时独立地为选自：F、Cl、Br、I、氨基、氰基、硝基；任选地被1、2、3个F或Cl取代的C1-4烷基；其中R11为任选地被1、2、3个F或Cl取代的C1-3烷基的-OR11；其中R11为任选地被1、2、3个F或Cl取代的C1-3烷基的-SR11；其中R11和R12在每次出现时独立地为C1-3烷基的-NR11R12或-P(O)R11R12；各自任选地被1、2、3或更多个独立地选自F、Cl、Br、I和甲基的取代基取代的苯基、5-6元杂芳基和9-10元杂芳基。
9.权利要求8的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中所述C1-3烷基为甲基、乙基、丙基或异丙基。
10.权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中：
11.权利要求10的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中R1a选自苯基、-C1-3亚烷基-C3-7环烃基、-C1-3亚烷基-苯基、-C1-3亚烷基-(5-7元单环杂环基)、-C1-3亚烷基-(9-10元苯并稠合杂环基)、-C1-3亚烷基-(5-6元杂芳基)以及-C1-3亚烷基-(9-10元杂芳基)，它们中的每一个任选地被1、2、3或更多个R13取代。
12.权利要求11的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中R13选自C1-4烷基-O-；卤素；以及任选地被1、2或3个独立地选自卤素的取代基取代的C1-4烷基。
13.权利要求11的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中X4为C(＝O)。
14.权利要求10的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中：
15.权利要求10的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中所述C1-6烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基。
16.权利要求14的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中所述C2-6烯基是乙烯基、1-丙烯基或2-丙烯基。
17.权利要求14的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中所述C2-6炔基是乙烯基、1-丙炔基或2-丙炔基。
18.权利要求14的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中R13是苯基、吡啶基、吲哚基或呋喃基，所述苯基、吡啶基、吲哚基或呋喃基任选地被1、2或3个独立地选自F、Cl、Br和甲基的取代基取代。
19.权利要求18的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中R1a选自：
20.权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中：
21.权利要求20的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中R1b为选自下列的基团：H、任选取代的C1-4烷基，任选取代的C3-7环烃基，任选取代的苯基，-任选取代的C1-3亚烷基-(任选取代的C3-7环烃基)，以及-任选取代的C1-3亚烷基-任选取代的苯基；
22.权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中：
23.权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中所述化合物具有式(II)的结构：...
【技术特征摘要】
1.化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中所述化合物具有式(iv)的结构：
2.权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中：
3.权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中u为亚甲基或亚乙基。
4.权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中r3为-cooh。
5.权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中r10在每次出现时独立地为：h、c1-4烷基、oh或sh。
6.权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中r11和r12在每次出现时各自独立地选自h和c1-4烷基。
7.权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中r13在每次出现时独立地选自：f、cl、br、i、氨基、氰基、硝基；任选地被1、2、3或更多个独立地选自卤素的取代基取代的c1-4烷基；c5-7环烃基；各自任选地被1、2、3或更多个独立地选自卤素、oh、氨基、氰基和c1-4烷基的取代基取代的苯基、5-6元杂芳基和9-10元杂芳基；其中r11为任选地被1、2、3或更多个卤素取代的c1-6烷基的-or11；其中r11为任选地被1、2、3或更多个卤素取代的c1-6烷基的-sr11；以及其中r11和r12在每次出现时独立地为任选地被1、2、3或更多个卤素取代的c1-6烷基的-nr11r12或-p(o)r11r12。
8.权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中r13在每次出现时独立地为选自：f、cl、br、i、氨基、氰基、硝基；任选地被1、2、3个f或cl取代的c1-4烷基；其中r11为任选地被1、2、3个f或cl取代的c1-3烷基的-or11；其中r11为任选地被1、2、3个f或cl取代的c1-3烷基的-sr11；其中r11和r12在每次出现时独立地为c1-3烷基的-nr11r12或-p(o)r11r12；各自任选地被1、2、3或更多个独立地选自f、cl、br、i和甲基的取代基取代的苯基、5-6元杂芳基和9-10元杂芳基。
9.权利要求8的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中所述c1-3烷基为甲基、乙基、丙基或异丙基。
10.权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中：
11.权利要求10的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中r1a选自苯基、-c1-3亚烷基-c3-7环烃基、-c1-3亚烷基-苯基、-c1-3亚烷基-(5-7元单环杂环基)、-c1-3亚烷基-(9-10元苯并稠合杂环基)、-c1-3亚烷基-(5-6元杂芳基)以及-c1-3亚烷基-(9-10元杂芳基)，它们中的每一个任选地被1、2、3或更多个r13取代。
12.权利要求11的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中r13选自c1-4烷基-o-；卤素；以及任选地被1、2或3个独立地选自卤素的取代基取代的c1-4烷基。
13.权利要求11的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中x4为c(＝o)。
14.权利要求10的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中：
15.权利要求10的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中所述c1-6烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基。
16.权利要求14的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中所述c2-6烯基是乙烯基、1-丙烯基或2-丙烯基。
17.权利要求14的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中所述c2-6炔基是乙烯基、1-丙炔基或2-丙炔基。
18.权利要求14的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中r13是苯基、吡啶基、吲哚基或呋喃基，所述苯基、吡啶基、吲哚基或呋喃基任选地被1、2或3个独立地选自f、cl、br和甲基的取代基取代。
19.权利要求18的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中r1a选自：
20.权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中：
21.权利要求20的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中r1b为选自下列的基团：h、任选取代的c1-4烷基，任选取代的c3-7环烃基，任选取代的苯基，-任选取代的c1-3亚烷基-(任选取代的c3-7环烃基)，以及-任选取代的c1-3亚烷基-任选取代的苯基；
22.权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中：
23.权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中所述化合物具有式(ii)的结构：
24.权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中为：
25.权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中为：
26.权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中r10是h或甲基。
27.权利要求20的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中r1a选自任选取代的苯基、-c1-3亚烷基-(任选取代的c3-7环烃基)、-c1-3亚烷基-(任选取代的5-至7-元单环杂环基)、-c1-3亚烷基-(任选取代的8至10元苯并稠合杂环基)、-c1-3亚烷基-任选取代的苯基、和-c1-3亚烷基-(任选被取代的5至10元杂芳基)。
28.权利要求20的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中r1a是选自：
29.根据权...
【专利技术属性】
技术研发人员：赵焰平，王红军，王业明，李想，姜媛媛，黄淮，李发洁，周丽莹，邵宁，肖峰平，邹振光，
申请(专利权)人：北京泰德制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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