【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药领域，具体地，本专利技术提供了能够抑制和诱导蛋白降解的化合物及其制备方法和应用；具体地，所述蛋白包括erbb2、er和ar。
技术介绍
1、泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin-proteasome system,ups)是细胞内蛋白质降解的多组分系统，参与细胞的生长和分化、dna复制与修复、细胞代谢、免疫反应等重要生理生化过程。泛素-蛋白酶体途径介导的蛋白降解是机体调节细胞内蛋白水平与功能的一个重要机制，在维持体内蛋白稳态中发挥着重要的作用。通过细胞内的泛素-蛋白酶体途径，诱导erbb2、er和ar蛋白的降解，为治疗与上述蛋白高表达相关的疾病提供了一种新的思路。
2、erb-b2(酪氨酸激酶受体2)是原癌基因erbb-2编码的185kda的细胞膜受体，为表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，egfr)的一种亚型，即人表皮生长因子受体2(her2)。目前已知，30％以上的人类肿瘤中存在her2基因的扩增/过度表达(如乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、输卵管癌、胃癌和前列腺癌等)，而且her2的过度表达与肿瘤的发生和侵袭有关，可提高转移的危险，改变肿瘤对激素和化疗药物的敏感性。因此her2基因的过表达不仅与肿瘤的发生发展相关，是一个重要的临床治疗监测及预后指标，并且还是肿瘤靶向治疗药物选择的一个重要靶点。目前的her2靶向药物主要用于乳腺癌的治疗，在非小细胞肺癌、胃癌的治疗中也有广泛应用。
3、er(estrogen receptor，雌激素受体)
4、ar(androgen recptor，雄激素受体)是以睾酮为主要配体的核受体，与雄激素结合后在靶细胞发挥各项生物效应。目前已知，ar是前列腺癌的关键性驱动因素之一，因此抗雄激素治疗是前列腺癌的重要治疗手段，而ar在乳腺癌的治疗中也存在一定的潜在价值。
5、因此，本专利技术提供了能够抑制erbb2、er和ar蛋白，和/或诱导erbb2、er和ar蛋白降解的化合物及其制备方法和应用。
技术实现思路
1、在一个方面，本专利技术提供通式(i)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物：
2、
3、其中，
4、表示单键或双键；
5、表示与分子其他部分的连接位置可以位于所在环的可用位置；
6、z1为o、s、n或c原子，其任选地被一个或两个rz1取代；或者z1不存在，因而z4连接到z2、z3或与z1相连的芳环上的c原子，并且未连接z4的与z1相连的z2和芳环上的c原子与r相连；或者z1、z2和z3都不存在，因而z4连接到与z1或z3相连的芳环上的c原子之一，并且芳环上的另一个c原子与r相连；
7、z2为o、s、n或c原子，其任选地被一个或两个rz2取代；
8、z3为o、s、n或c原子，其任选地被一个或两个rz3取代；条件是，当为双键时，z2为n或c原子，z3为n或c原子；
9、z4为n或crz4；
10、z5为n或crz5；
11、ra、rb和rc独立地为h、卤素、-(ch2)0-5-or’、-(ch2)0-5-nr’r”、c1-6烷基或c1-6卤代烷基；或者ra、rb以及它们连接的c原子一起形成c＝o、c3-7环烷基或4-8元杂环基；或者ra和rc以及它们连接的c原子一起形成c3-7环烷基或4-8元杂环基；或者ra和rc形成化学键；
12、rn1为h、c1-6烷基或c1-6卤代烷基；优选h；
13、rz1为不存在、h、cn、卤素、-(ch2)0-5-or’、-(ch2)0-5-nr’r”、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、-(ch2)0-5-c3-7环烷基或-(ch2)0-5-4-8元杂环基；或者两个rz1与z1一起形成c＝o、c3-7环烷基或4-8元杂环基；
14、rz2为不存在、h、cn、卤素、-(ch2)0-5-or’、-(ch2)0-5-nr’r”、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、-(ch2)0-5-c3-7环烷基或-(ch2)0-5-4-8元杂环基；或者两个rz2与z2一起形成c＝o、c3-7环烷基或4-8元杂环基；
15、rz3为不存在、h、cn、卤素、-(ch2)0-5-or’、-(ch2)0-5-nr’r”、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、-(ch2)0-5-c3-7环烷基或-(ch2)0-5-4-8元杂环基；或者两个rz3与z3一起形成c＝o、c3-7环烷基或4-8元杂环基；
16、rz4为h、cn、卤素、-(ch2)0-5-or’、-(ch2)0-5-nr’r”、c1-6烷基或c1-6卤代烷基；
17、rz5为h、cn、卤素、-(ch2)0-5-or’、-(ch2)0-5-nr’r”、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、-(ch2)0-5-c3-7环烷基或-(ch2)0-5-4-8元杂环基；
18、或者z4所在的环不存在；
19、其中r为h、cn、卤素、-(ch2)0-5-or’、-(ch2)0-5-nr’r”、-c1-6烷基、c1-6卤代烷基、-(ch2)0-5-c3-7环烷基、-(ch2)0-5-4-8元杂环基、c2-6烯基、c2-6炔基、-(ch2)0-5-c3-10卤代环烷基、-(ch2)0-5-c6-10芳基或-(ch2)0-5-5-14元杂芳基；
20、r’为h、c1-6烷基、c1-6卤代烷基或-(ch2)0-5-c3-7环烷基；
21、r”为h、c1-6烷基或c1-6卤代烷基；
22、或者r’、r”以及它们连接的n原子一起形成4-8元杂环基或5-14元杂芳基；
23、l1选自化学键、-o-、-s(o)p-、-s(o)(＝nr*)-、-nr#-、-cr#r#’-、-car#r#’-cbr#r#’-、-n＝s(o)(r*)-或-s(o)(r*)＝n-；
24、l2选自化学键、-o-、-s(o)p-、-s(o)(＝nr*)-、-nr#-、-cr#r#’-、-car#r#’-cbr#r#’-、-n＝s(o)(r*)-或-s(o)(r*)＝n-；并且当l2与i之间的键为双键时，l2选自-n＝、-s(o)(r*)＝、-cr#＝或-car#r#’-cbr#＝；
25、其中car#r#’或cbr#r#’中任一个可被o、s(o)p、s(o)(＝nr*)或nr#替换，并且当car#r#’或cbr#r#’中任一个被o、s或nr#替换时，car#r#’或cbr#r#’中另一个本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.通式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物：
2.权利要求1的通式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，
3.权利要求1或2的通式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，
4.权利要求1-3中任一项的通式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，
5.权利要求1-4中任一项的通式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，所述通式(I)化合物具有以下通式结构：
6.权利要求4的通式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异
7.权利要求4的通式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，所述通式(I)化合物为通式(I-A-3)、(I-B-3)、(I-C-3)、(I-D-3)、(I-E-3)、(I-F-3)、(I-G-3)或(I-H-3)的化合物：
8.权利要求4的通式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，所述通式(I)化合物为通式(I-A-4)、(I-B-4)、(I-C-4)、(I-D-4)、(I-E-4)、(I-F-4)、(I-G-4)或(I-H-4)的化合物：
9.权利要求4的通式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，所述通式(I)化合物为通式(I-A-5)、(I-B-5)、(I-C-5)、(I-D-5)、(I-E-5)、(I-F-5)、(I-G-5)或(I-H-5)的化合物：
...【技术特征摘要】
1.通式(i)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物：
2.权利要求1的通式(i)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，
3.权利要求1或2的通式(i)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，
4.权利要求1-3中任一项的通式(i)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，
5.权利要求1-4中任一项的通式(i)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，所述通式(i)化合物具有以下通式结构：
6.权利要求4的通式(i)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，所述通式(i)化合物为通式(i-a-2)、(i...
【专利技术属性】
技术研发人员：甘乐凌，连敬堂，马明阳，付明月，王俊恒，周丽莹，刘亚男，
申请(专利权)人：北京泰德制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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