【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种五元并六元含氮化合物、其中间体、制备方法和应用。
技术介绍
1、parg是由单一基因编码且第一个被鉴定的多聚(adp-核糖)水解酶(mirella etal.human poly(adp-ribose)glycohydrolase is expressed in alternative splicevariants yielding isoforms that localize to different cellcompartments.experimental cell research，2004，297(2)：521-532.)，能够水解adp-核糖亚基之间的o-糖苷键。parg由四个结构域构成(meyer b et al.clustered dna damageinduces pan-nuclear h2ax phosphorylation mediated by atm and dna-pk.nucleicacids res，2003，41：6109-6118.；o’sullivan j.et al.emerging roles of eraserenzymes in the dynamic control of protein adp-ribosylation.naturecommunication，2019，10，1182.)，包括n端无序结构域、linker结构域、c端的催化结构域和adp-核糖结合结构域。其中n端不保守的无序结构域不是体外活性所必需的，c端adp-核糖结合结构域与其他macro-
2、多聚adp-核糖基化(parylation)是一种独特的翻译后修饰，在不同信号通路尤其是dna损伤修复中对维持基因组的稳定性发挥重要的作用。多聚adp-核糖，简称par，由腺苷二磷酸-核糖单元组成，以nad+为供体，由多聚adp-核糖聚合酶(parps)催化形成，并且能够被多聚核糖基水解酶迅速降解。在dna损伤后，许多dna损伤应答因子识别parylation，并通过parylation招募到dna损伤位点附近。然而，parylation需要被及时消化，以便dna损伤应答因子可以直接识别dna损伤并发挥修复功能。否则，dna修复因子将被parylation困在dna损伤附近而不能正常发挥修复作用。因此，deparylation作为dna修复中parylation的直接下游步骤，抑制该过程将会影响parylation依赖性dna损伤修复并选择性地杀死具有dna修复缺陷的肿瘤细胞。
3、parg作为最主要的多聚(adp-核糖)水解酶，对细胞内约90％par发挥作用(laetitiad et al.poly(adp-ribose)glycohydrolase(parg)and its therapeuticpotential.front biosci，2009，14(5)：1619-1626.)，并在dna损伤修复、dna复制、染色质调控、转录及细胞凋亡等多个细胞过程中发挥作用，parg功能异常引发的细胞内par水平失衡将对癌细胞的转化及侵袭产生影响(rack j d et al.macrodomain：structure，function，evolution，and catalytic activities.annu rev biochem.2016，85：431-454；marques m et al.oncogenic activity of poly(adp-ribose)glycohydrolase.oncogene，2019，38：2177-2191)。
4、parg被证明与多种疾病相关，数据表明(maud m et al，oncogenic activity ofpoly(adp-ribose)glycohydrolase.oncogene，2019，38：2177-2191.)，parg升高与her2+患者预后不良相关，parg与her2协同促进乳腺癌细胞的生长，抑制parg显著影响乳腺癌的生长及迁移。另外，研究表明(mincheng y et al.parg inhibition limits hccprogression and potentiates the efficacy of immune checkpoint therapy.hepaticand biliary cancer，2022，s0168-8278(22)00072-1.)，parg高表达与肝癌预后不良密切相关，肝细胞特异性parg功能缺失影响肿瘤的发生。因此，parg抑制剂作为潜在的治疗手段得到越来越多的关注。目前在开发的parg抑制剂有多种，且均处于临床前研究阶段，因此，开发出能够靶向抑制parg活性的小分子药物，为患者提供更加安全有效的parg抑制剂具有重要的研究意义。
技术实现思路
1、本专利技术所要解决的技术问题在于克服现有技术中具有parg抑制剂类化合物结构较为单一，为此，本专利技术提供一种五元并六元含氮化合物、其中间体、制备方法和应用。本专利技术的化合物具有较好的parg抑制活性。此外，本专利技术的化合物的渗透性和/或溶解度方面较现有专利技术有较大改善。
2、本专利技术提供一种如式i所示的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物；
3、
4、a为
5、ra为氢或c1-c6烷基；
6、环b为未取代的或被1个或2个rb取代的5元并6元杂芳环或未取代的或被1个或2个rb取代的5元并5元杂芳环；所述5元并6元杂芳环的杂原子选自n、o和s中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5元并5元杂芳环的杂原子选自n、o和s中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；各个rb独立地为氧代、羟基、卤素或c1-c6烷基，或两个rb与其相连的原子一起形成3-6元环烷基；
7、r1为羟基、未取代或被一个或多个r1-1取代的c1-c6烷基、未取代或被一个或多个r1-2取代的c3-c6环烷基、未取代或被一个或多个r1-3取代的3-6元杂环烷基、或未取代或被一个或两个r1-5取代的氨基；所述3-6元杂环烷基的杂原子选自n、o和s中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
8、各个r1-1独立地为氘、羟基、氰基、卤素、3-6元杂环烷基、未取代或被一个或多个r1-1-1取代的c3-c6环烷基、未取代或被一个或多个r1-1-2取代的c1-c6烷基或未取代或被一个或多个r1-1-3取代的c1-c6烷氧基；所述3-6元杂环烷基的杂原子选自n、o和s中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；各个r1-1-1独立地为氘、羟基本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物；
2.如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物；其特征在于，
3.如权利要求2所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物；其特征在于，所述的如式I所示的化合物满足如下条件中的一种或多种：
4.如权利要求2所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物；其特征在于，所述的如式I所示的化合物满足如下条件中的一种或多种：
5.如权利要求2所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物；其特征在于，所述的如式I所示的化合物满足如下条件中的一种或多种：
6.如权利要求2所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物；其特征在于，所述的如式I所示的化合物满足如下条件中的一种或多种：
7.如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物；其特征在于，所述如式I所示的化合物为如式I-a所示的化合物；
8.如权利要求7所述的如式I所示的化合物、其药学上
9.如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物；其特征在于，所述如式I-a所示的化合物可为如式I-A、如式I-B或如式I-C所示的化合物
10.如权利要求2所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物；其特征在于，所述的如式I所示的化合物为方案1、方案2或方案3；
11.如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物；其特征在于，所述的如式I所示的化合物满足如下条件中的一种或多种：
12.如权利要求2所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物；其特征在于，所述的如式I所示的化合物满足如下条件中的一种或多种：
13.如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物；其特征在于，所述的如式I所示的化合物满足如下条件中的一种或多种：
14.如权利要求13所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物；其特征在于，所述的如式I所示的化合物满足如下条件中的一种或多种：
15.如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物；其特征在于，所述的如式I所示的化合物满足如下条件中的一种或多种：
16.如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物；其特征在于，所述的如式I所示的化合物为方案4、方案5、方案6、方案7、方案8、方案9、方案10或方案11：
17.如权利要求7所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物；其特征在于，所述如式I-a所示的化合物可为如式IV所示的化合物，
18.如权利要求17所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物；其特征在于，所述如式I-a所示的化合物可为如式V所示的化合物，
19.如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物；其特征在于，所述的如式I所示的化合物满足如下条件中的一种或多种：
20.如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物；其特征在于，所述如式I所示的化合物为如下任一化合物：
21.一种药物组合物，其包含物质z以及药用辅料，所述物质Z为如权利要求1-20任一项所述的如式I所示化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物。
22.一种物质Z在制备PARG抑制剂以及治疗和/或预防PARG相关疾病的药物的应用，所述物质Z为如式I所示化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物；所述PARG相关疾病可为乳腺癌，例如三阴性乳腺癌。
23.一种物质Z在制备治疗和/或预防乳腺癌的药物的应用，所述物质Z为如权利要求1-20任一项所述的如式I所示化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物，所述乳腺癌可为三阴性乳腺癌。
24.一种如式II、III、IV或V所示化合物或其盐，
25.如权利要求24所述的如式II、III、IV或V所示化合物或其盐，其特征在于，所述如式II所示化合物为如下任一结构：
...【技术特征摘要】
1.一种如式i所示的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物；
2.如权利要求1所述的如式i所示的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物；其特征在于，
3.如权利要求2所述的如式i所示的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物；其特征在于，所述的如式i所示的化合物满足如下条件中的一种或多种：
4.如权利要求2所述的如式i所示的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物；其特征在于，所述的如式i所示的化合物满足如下条件中的一种或多种：
5.如权利要求2所述的如式i所示的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物；其特征在于，所述的如式i所示的化合物满足如下条件中的一种或多种：
6.如权利要求2所述的如式i所示的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物；其特征在于，所述的如式i所示的化合物满足如下条件中的一种或多种：
7.如权利要求1所述的如式i所示的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物；其特征在于，所述如式i所示的化合物为如式i-a所示的化合物；
8.如权利要求7所述的如式i所示的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物；其特征在于，t1、t2、x和y中至少一个为n，或y、w和z中仅含一个杂原子。
9.如权利要求1所述的如式i所示的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物；其特征在于，所述如式i-a所示的化合物可为如式i-a、如式i-b或如式i-c所示的化合物
10.如权利要求2所述的如式i所示的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物；其特征在于，所述的如式i所示的化合物为方案1、方案2或方案3；
11.如权利要求1所述的如式i所示的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物；其特征在于，所述的如式i所示的化合物满足如下条件中的一种或多种：
12.如权利要求2所述的如式i所示的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物；其特征在于，所述的如式i所示的化合物满足如下条件中的一种或多种：
13.如权利要求1所述的如式i所示的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物；其特征在于，所述的如式i所示的化合物满足如下条件中的一种或多...
【专利技术属性】
技术研发人员：贺虎，刘颂，葛崇勋，施松，崔亚琦，金慧慧，
申请(专利权)人：杭州圣域生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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